Potencial antiviral d'ampli -espectre de la injecció GS-441524

La substància química pot superar els sistemes de correcció de la polimerasa del virus perquè la seva estructura és similar a la dels nucleòtids naturals. Un cop afegit, trenca la cadena o comet errors que impedeixen que l'ARN viral funcioni. Aquest mecanisme explica per què el compost funciona contra virus amb estructures RdRP similars, fins i tot si els virus són de famílies taxonòmices diferents. En proves de laboratori amb coronavirus, calicivirus i altres famílies de virus ARN, s'ha demostrat que aquesta acció de bloqueig passa.

Pot haver-hi diferències en el funcionament d'aquesta conversió metabòlica en diferents teixits, cosa que pot ajudar a explicar per què alguns antivirals funcionen millor en alguns llocs d'infecció que en altres. Els estudis que van analitzar com es distribueixen els productes químics als teixits van trobar que arriben a llocs que sovint es veuen afectats per infeccions víriques, com l'epiteli respiratori, la mucosa gastrointestinal i els teixits nerviosos. Aquest patró de distribució suggereix que ara mateix es podria utilitzar per a més que el propòsit principal de la medicina felina.

Els estudis in vitro han demostrat que diferents mètodes de cultiu cel·lular poden bloquejar els virus de diferents maneres segons la dosi. Sovint s'utilitzen proves de reacció en cadena de la polimerasa quantitativa (qPCR) o de placa viral per mesurar la disminució de la càrrega viral en aquests estudis. Hi ha més fe en el potencial d'ampli-espectre del compost perquè els resultats són els mateixos en diferents models experimentals. A causa d'aquesta evidència, els investigadors estan investigant com es pot utilitzar per tractar noves malalties víriques tant en animals com en persones.

Durant la replicació, es poden produir canvis en les polimerases víriques que poden canviar el grau d'unió dels fàrmacs, cosa que podria provocar resistència. Com que l'estructura del compost és similar a la dels substrats naturals, aquest risc es manté al mínim. Una alta barrera genètica impedeix que la resistència es desenvolupi perquè es necessita una taxa de mutació relativament baixa per mantenir la polimerasa en funcionament mentre s'evita el compost. Per això, és diferent d'altres fàrmacs antivirals que augmenten ràpidament la tolerància.

Les diferents soques tenen diferents nivells d'inhibició, que es deuen a petites diferències estructurals en les seves polimerases. Els investigadors han mesurat aquestes diferències trobant la meitat-concentració màxima efectiva (EC50), que és la quantitat de fàrmac que es necessita per aturar la replicació d'un virus en un 50%. Tot i que els valors d'EC50 varien entre els tipus, la substància té una acció antiviral important contra un gran nombre de coronavirus, cosa que admet la seva classificació com a agent d'-ampli espectre.

Els canvis de resistència solen conduir a virus que no es poden copiar també perquè perjudiquen la forma física. A causa d'aquesta compensació-, és possible que les variants resistents no es puguin copiar tan bé que les soques de tipus salvatge-, cosa que podria fer-les menys importants per a l'epidemiologia. Els estudis-a llarg termini sobre gats tractats amb medicaments han demostrat que s'observen taxes relativament baixes d'avanç virològic. Això suggereix que la resistència clínicament útil encara és rara en circumstàncies de tractament normals. El valor terapèutic d'aquest compost ve ajudat pel seu bon perfil de resistència.

Malauradament, el compost no funciona en virus d'ADN o ARN perquè es copien de maneres molt diferents. Aquesta singularitat es deu a la forma en què funciona, no perquè limita el seu potencial curatiu. Dins del seu rang actiu, el compost és millor que els fàrmacs d'-espectre estret perquè pot combatre més d'un patogen amb una sola acció de tractament. Aquest tret és especialment útil quan encara està pendent un diagnòstic viral definitiu o quan es produeixen múltiples infeccions al mateix temps.

Quan s'injecten fàrmacs sota la pell, s'absorbeixen de manera consistent i romanen a la sang durant molt de temps, cosa que facilita la dosi. La vida mitjana-del compost permet l'administració una vegada-dia en la majoria dels casos, cosa que facilita que les persones segueixin el seu tractament. Aquestes bones propietats farmacocinètiques treballen amb l'activitat antiviral natural del compost per fer un agent terapèutic que es pot utilitzar en una àmplia gamma de situacions clíniques. Les empreses farmacèutiques que estan treballant en el desenvolupament d'antivirals saben que aquestes qualitats són necessàries per a l'èxit tant clínic com empresarial.

La substància està en un bon lloc en aquesta classe de teràpia perquè té una àmplia gamma d'activitats i bones característiques de seguretat. La seva estructura química facilita que les cèl·lules l'incorporin i comencin el seu metabolisme, i es manté específica de les polimerases virals en lloc de les polimerases hoste. Aquesta selectivitat manté la interferència amb la síntesi normal d'àcids nucleics cel·lulars al mínim, la qual cosa redueix el risc de toxicitat. Cada cop més, els desenvolupadors de medicaments estan treballant per millorar aquests trets perquè puguin fer la propera generació de fàrmacs antivirals.

Els investigadors han utilitzat mètodes quantitatius per esbrinar quanta síntesi d'ARN està bloquejada en diferents tipus de virus. Sovint s'utilitzen nucleòtids radiomarcats o altres mètodes de detecció en aquests estudis per fer un seguiment de la quantitat d'ARN que es fa a les cèl·lules infectades. A partir de les relacions farmacològiques conegudes, el nivell de reducció està relacionat amb la quantitat de fàrmac present i el temps que està exposat al cos. Aquesta informació orienta els millors plans de dosis que fan la feina de lluitar contra els virus alhora que minimitzen els possibles efectes secundaris.

La velocitat a la qual baixa la càrrega de virus ens pot ajudar a entendre com funcionen els tractaments. Durant la primera setmana de teràpia, normalment hi ha disminucions inicials ràpides seguides d'una supressió continuada més gradual. Per a algunes persones, especialment aquelles amb casos greus o problemes amb el seu sistema nerviós central, pot trigar més temps a desfer-se del virus completament. Conèixer aquests patrons ajuda els metges a establir objectius realistes per al tractament i esbrinar la millor durada de la teràpia.

No hi ha molta experiència clínica amb la combinació de tractaments que inclouen el compost, però sembla que poden ajudar en casos difícils. Poden ser persones amb malaltia avançada, persones que no responen bé a la teràpia d'un sol-agent o situacions en què sorgeixen problemes de resistència. Un tema que necessita més investigació és l'estudi sistemàtic de les tàctiques combinades. Com a pràctica estàndard en el desenvolupament de fàrmacs antivirals, els programes de desenvolupament farmacèutic estudien cada cop més aquest tipus de mètodes.

L'eficàcia del compost contra els coronavirus comuns s'ha provat a fons en experiments. Aquests estudis mostren que els efectes de bloqueig són els mateixos tant per als coronavirus alfa- com per als beta-, que són els dos grups que tenen les espècies més importants terapèuticament. La molècula funciona bé perquè pot orientar tant l'entrada del virus embolicat com els passos que segueixen, que condueixen a la replicació. Aquest procés de dues-parts provoca redundància, la qual cosa fa que l'antiviral sigui més efectiu.

És possible que altres famílies de virus ARN que afecten les mascotes també siguin susceptibles. Els virus que causen deficiències immunitàries, malalties respiratòries i malalties gastrointestinals són sempre un problema en veterinària. Les necessitats mèdiques no cobertes en aquest camp es poden satisfer ampliant els usos terapèutics de compostos antivirals que ja s'han demostrat que funcionen. És més fàcil buscar nous usos del compost en medicina veterinària perquè ja s'ha demostrat que és segur en gats.

Aquests resultats han portat a converses sobre com es podrien utilitzar per tractar les persones. Les vies de regulació per a l'ús de fàrmacs destinats a animals en persones requereixen un gran treball de desenvolupament, com ara avaluacions de seguretat i estudis clínics. El bon rendiment del compost en usos animals és prometedor, però cal fer molta més investigació abans que es pugui considerar per a un ús terapèutic en humans. Els grups d'estudis farmacèutics encara estan molt interessats en el que està passant en aquest àmbit i ho estan vigilant de prop.