Clorhidrat d'epinefrinaés una pols cristal·lina blanca. El seu aspecte es pot jutjar observant el seu color, forma i mida. L'aparició del CLORURUR DE DL-ADRENALINA és el resultat de factors com la puresa, el mètode de preparació i l'emmagatzematge. Soluble en aigua, pot formar una solució clara. També és soluble en alguns dissolvents orgànics com el metanol i el cloroform. La seva solubilitat està relacionada amb la temperatura i el valor del pH. L'índex de refracció és 1,57. L'índex de refracció és el grau en què la llum es desvia quan viatja de l'aire a un material. La mesura de l'índex de refracció es pot utilitzar per determinar la puresa i l'estructura de les substàncies. és un compost important utilitzat en la investigació biològica, mèdica i química. El fàrmac d'aquest producte final s'utilitza àmpliament en el tractament de malalties del sistema cardiovascular, tractament de l'asma, anestèsia local i altres mètodes de tractament. Tanmateix, cal tenir en compte que aquest producte és un producte químic primari i només s'utilitza amb finalitats d'investigació científica.
Aquest article tractarà diversos mètodes sintètics de clorhidrat de DL-epinefrina:
1. Mètode de síntesi de clorhidrat de noradrenalina a adrenalina a DL-epinefrina:
Aquest mètode de síntesi ha de partir de la noradrenalina i, mitjançant un compost intermedi (4-metoxifenilacetona), sota la catàlisi d'additius alimentaris, dues reaccions converteixen la noradrenalina en adrenalina. L'adrenalina es sotmet a alquilació i desprotecció de N-Boc amb protecció del grup OH per donar clorhidrat de DL-adrenalina.
1.1. Síntesi de noradrenalina a adrenalina:
La noradrenalina és un neurotransmissor important, i la seva via sintètica en el cos humà és principalment a través de l'acció de la dopamina-hidroxilasa per catalitzar la conversió de la dopamina. Els ions de coure de la dopamina-hidroxilasa tenen un paper catalític important en aquesta reacció. Durant aquesta reacció, la dopamina s'oxida a àcid dopaic sota la catàlisi de la carboxilasa, i després es converteix en noradrenalina sota la catàlisi de la dopamina-hidroxilasa.
L'estructura de la noradrenalina és molt similar a la de l'adrenalina, excepte que hi ha un grup hidroxil addicional a l'estructura molecular. Per tant, sobre la base de la noradrenalina, l'adrenalina només es pot obtenir oxidant àtoms d'hidrogen a grups hidroxil mitjançant reaccions enzimàtiques.
1.2. Síntesi d'adrenalina a clorhidrat de DL-epinefrina
L'adrenalina és un compost amb activitats farmacològiques importants, per la qual cosa s'ha utilitzat àmpliament en el camp de la medicina moderna. Tanmateix, els dos centres quirals de l'adrenalina són asimètrics, de manera que té dos isòmers, és a dir, esquerrans i dretans. A més, les activitats farmacològiques d'aquests dos isòmers són força diferents. Per tant, s'ha de prestar especial atenció al control de la selectivitat quiral quan es prepara l'adrenalina.
Els passos sintètics del clorhidrat de DL-epinefrina són els següents:
(1) Oxidació de l'adrenalina a DL-epinefrina per N-hidroxisuccinimida com a agent oxidant:
Durant aquest procés, es va afegir primer DL-epinefrina a la N-hidroxisuccinimida dissolta en acetona, es va agitar lentament i es va escalfar a 62-64 grau durant l'addició, i es van mantenir les condicions de reacció durant 4 hores. Un cop finalitzada la reacció, la solució de reacció es va refredar a temperatura ambient, l'aminoàcid produït es va filtrar i el clorhidrat de DL-epinefrina produït es va separar de la solució de reacció mitjançant HCl concentrat.
(2) Purificació del clorhidrat de DL-epinefrina:
Afegint una solució mixta d'àcid clorhídric anhidre i etanol al producte de reacció, el clorhidrat de DL-adrenalina es purifica per obtenir cristalls de clorhidrat de DL-adrenalina.
En resum, la síntesi de clorhidrat d'epinefrina es divideix bàsicament en dos passos, el primer és oxidar la noradrenalina a adrenalina i després oxidar l'adrenalina a clorhidrat de DL-epinefrina. Per obtenir clorhidrat de DL-epinefrina d'alta puresa, es requereixen múltiples passos de separació i purificació.
2. El pirocatecol és el mètode sintètic de la matèria primera:
La síntesi de Carandiz és un mètode comú per a la preparació de clorhidrat de DL-epinefrina utilitzant pirocatecol com a material de partida. Els passos del mètode són: hidrolitzar el pirocatecol amb FeCl3 a hidroquinona, i després dur a terme la reacció de condensació d'hidroquinona i àcid glioxílic per generar DL-adrenalina cetal. El cetal es redueix a DL-epinefrina, i després s'acidifica amb HCl per sintetitzar clorhidrat de DL-epinefrina.
Part 1: Síntesi de Pirocatecol
Pas 1: oxidació del resorcinol a benzoquinona
Es va afegir 1000 mL d'aigua al matràs de tres colls i després es van afegir 0,05 mol de CuSO4. Afegiu lentament 1 mol de NaOH a pH 8 mentre s'agita. A continuació, es van afegir 0,25 mol de resorcinol al matràs i es van agitar i després es van escalfar a 80 graus. Afegiu 0,05 mol de CuSO4 per lots 3 vegades i continueu escalfant i remenant. Durant el transcurs de la reacció, es va observar un precipitat floculent groc-marró. Un cop completada la reacció, el sòlid es va filtrar i es va rentar, després es va assecar i es va polveritzar en una pols.
Pas 2: Reducció de la benzoquinona a Pirocatecol
Es va afegir 1000 ml d'aigua al matràs de tres colls, després es van afegir 0,5 mol de NaBH4 i la solució es va agitar durant 30 min. Mentre s'agitava, es van afegir lentament 0,25 mol de benzoquinona. A mesura que avançava l'addició, es van observar canvis en la cinètica de la reacció i el color. Quan la solució de reacció va mostrar un color marró-vermell evident, el valor del pH es va ajustar a 4-5 amb 1 mol de HCl. Després, el producte es filtra i es renta, i s'asseca per obtenir pirocatecol.
Part 2: Síntesi de clorhidrat d'epinefrina
Pas 1: convertiu el pirocatecol en 3,4-dihidroxifeniletanol
La reacció va utilitzar la reacció de Cannizzaro. Dissoleu la quantitat calculada de pirocatecol en 500 ml d'aigua, afegiu lentament 1,2 mol de formaldehid i, finalment, afegiu 1 mol de NaOH. Remeneu i escalfeu a 90 graus i observeu el canvi de color de la mostra. Un cop finalitzada la reacció, el reactiu es va refredar i es va filtrar, i després la solució es va ajustar a pH 6-7. A continuació, recristal·litzeu amb etanol per obtenir 3,4-dihidroxifeniletanol.
Pas 2: convertiu 3,4-dihidroxifeniletanol en clorhidrat d'epinefrina
Primer, dissoleu 1 mol de 3,4-dihidroxifeniletanol en 1000 ml d'aigua i, després, afegiu una quantitat adequada de NaOH perquè sigui alcalí. Escalfeu-lo a 60 graus i remeneu-lo, després afegiu lentament una quantitat adequada de I2 i observeu el canvi de color de la solució de reacció durant la reacció. Quan s'acaba la reacció, s'escalfa a 90 graus i s'afegeix HCl per ajustar-lo a l'acidesa (pH≈4) i després es recristal·litza amb etanol per obtenir clorhidrat d'epinefrina.
En aquest punt, hem preparat amb èxit el clorhidrat d'epinefrina. La purificació, la determinació de les seves propietats físiques i químiques i la comparació amb el clorhidrat d'epinefrina conegut poden garantir que la qualitat del medicament preparat compleix els requisits.
3. 2, 5-L'èster d'àcid dihidroxibenzoic és el mètode sintètic de la matèria primera:
La síntesi comença amb 2,5-dihidroxibenzoat i l'esterifica amb Ac2O. Posteriorment, es converteix en clorhidrat de DL-epinefrina mitjançant una sèrie de passos que inclouen hidroxialquilació, desprotecció, tautomerització, glutaminació, etc. Aquest mètode té un cert rendiment i puresa.
El mètode de preparació del 2,5-dihidroxibenzoat de clorhidrat d'epinefrina generalment es pot dividir en els passos següents:
3. 1. Esterifiqueu l'àcid 2,5-dihidroxibenzoic amb HCl per obtenir oxiclorur d'àcid 2,5-dihidroxibenzoic.
3. 2. La reacció d'hidroxiclorur d'àcid 2,5-dihidroxibenzoic amb CDI (1,1'-carbonildiimidazol) en THF forma un intermedi activat per CDI.
3. 3. Feu reaccionar l'epinefrina amb l'intermedi CDI en THF per generar 2,5-dihidroxibenzoat.
3. 4. La purificació del 2,5-dihidroxibenzoat es pot dur a terme mitjançant recristal·lització o cromatografia en columna.
Cal tenir en compte que la selecció de reactius químics, el control de les condicions de funcionament i altres detalls afectaran la selectivitat i el rendiment de la reacció, i la preparació de 2,5-dihidroxibenzoat de clorhidrat d'epinefrina s'ha de manejar amb cura per garantir el rendiment i l'eficiència de la síntesi. Al mateix temps, l'operació de reacció amb reactius químics té certs riscos i s'ha de dur a terme en un laboratori professional i s'han de prestar atenció a les mesures de seguretat necessàries.
4. D, L-fenilalanina és el mètode sintètic de matèria primera:
Aquest enfocament es basa en la detecció de la comoditat dels residus de D, L-fenilalanina mitjançant espectroscòpia infraroja de transformada de Fourier i altres mètodes de caracterització estructural. Per exemple, primer esterificant la D,L-fenilalanina a l'èster metílic corresponent, i després mitjançant una sèrie de reaccions de reducció i hidroxilació, 6-hidroxiadrenalina es transforma en l'estructura de DL-adrenalina. Aquest mètode té els avantatges d'un alt rendiment i una gran puresa.
En general, el clorhidrat de DL-epinefrina és un compost molt important àmpliament utilitzat en investigació biomèdica, farmacèutica i química. Diversos mètodes sintètics enumerats anteriorment són tots mètodes principals actualment. A l'hora de seleccionar un mètode concret, s'han de tenir en compte factors com ara la viabilitat del cost, el rendiment, el temps necessari i els mètodes de detecció.