Resum
ColesterolEl metabolisme té un paper fonamental en la funció i la polarització dels macròfags, una població heterogènia de cèl·lules immunitàries amb diversos papers en la progressió del càncer. Aquest article explora la comprensió actual de com el metabolisme del colesterol regula les respostes antitumorals mediades per macròfags, destacant possibles estratègies terapèutiques.
 |
 |
Introducció
El metabolisme del colesterol és un procés biològic complex que implica la síntesi, transport, emmagatzematge i degradació del colesterol dins del cos. El colesterol és una molècula de lípids essencial que serveix com a component estructural de les membranes cel·lulars i és un precursor per a la síntesi de diverses hormones, àcids biliars i vitamina D.
La majoria del colesterol del cos es sintetitza al fetge i a l'intestí, sent el fetge el lloc principal de síntesi. La síntesi de colesterol comença amb la conversió de l'acetil-CoA, un subproducte del metabolisme cel·lular, en 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Aquesta reacció està catalitzada per l'enzim HMG-CoA reductasa, que és un enzim regulador clau en la síntesi de colesterol.
Un cop sintetitzat, el colesterol es transporta per tot el cos en partícules de lipoproteïnes. Les classes principals de lipoproteïnes són les lipoproteïnes d'alta densitat (HDL), les lipoproteïnes de baixa densitat (LDL) i les lipoproteïnes de molt baixa densitat (VLDL). Les partícules HDL transporten el colesterol dels teixits al fetge per a l'excreció, mentre que les partícules LDL i VLDL transporten el colesterol del fetge als teixits.
 |
 |
Metabolisme del colesterol en macròfags
Els macròfags depenen del colesterol per a la biogènesi de membrana, la senyalització i la producció de citocines. El colesterol es pot sintetitzar de manera endògena o adquirir-se de l'entorn mitjançant receptors carronyaires. L'equilibri entre la síntesi de colesterol i l'eflux està estretament regulat per diversos enzims i transportadors, com ara la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCR) i els transportadors de casset d'unió a l'ATP (ABC).
Paper del metabolisme del colesterol en la polarització dels macròfags
La polarització dels macròfags cap a un fenotip M1 (activat clàssicament) o M2 (activat alternativament) està influenciada pel metabolisme del colesterol. Els macròfags M1, caracteritzats per una alta producció de citocines proinflamatòries, requereixen colesterol per a una funció òptima. Per contra, els macròfags M2, que promouen el creixement del tumor i l'angiogènesi, s'associen amb un augment de l'emmagatzematge de colesterol.
Metabolisme del colesterol i respostes antitumorals mediades per macròfags
L'evidència acumulada suggereix que la modulació del metabolisme del colesterol pot desviar la polarització dels macròfags cap a un fenotip antitumoral. Per exemple, la inhibició de la síntesi de colesterol mitjançant inhibidors de HMGCR promou la polarització de M1 i millora la destrucció de tumors mediada per macròfags. Per contra, estimular l'eflux de colesterol mitjançant la regulació dels transportadors ABC afavoreix la polarització de M2 i la progressió del tumor.
Estratègies terapèutiques dirigides al metabolisme del colesterol
S'estan explorant diverses estratègies terapèutiques dirigides al metabolisme del colesterol en macròfags per al tractament del càncer. Aquests inclouen l'ús d'inhibidors de HMGCR per promoure la polarització antitumoral de M1, així com el desenvolupament de nous fàrmacs que estimulen l'eflux de colesterol i inhibeixen la polarització M2 que promou el tumor.
Últimes investigacions
El 19 d'abril, el grup de recerca de Wang Hongyan al Centre d'Excel·lència en Ciències de les Cèl·lules Moleculars de l'Acadèmia Xinesa de Ciències, en col·laboració amb la Universitat de Xangai, la Universitat de Fudan i la Universitat Jiao Tong de Xangai, va publicar un article en línia titulat 25-Hydroxycholesterol regulates lysososome Activació i metabolisme de l'AMP quinasa a la immunitat. Document de recerca sobre la reprogramació per educar els macròfags immunosupressors. Aquest estudi va descobrir l'enzim clau del metabolisme del colesterol CH25H i el metabòlit 25-HC que inhibeixen l'activació dels macròfags inflamatoris, proporcionant un nou objectiu metabòlic per a la immunoteràpia tumoral dirigida als macròfags i proposant un mètode per reprogramar el metabolisme del colesterol per regular la immunitat innata. va obtenir nous coneixements.
En resposta a la infecció microbiana patògena, els macròfags poden secretar citocines i interferons proinflamatoris per eliminar els patògens. Poden respondre a l'estimulació del microambient tumoral o de la citocina IL-4/IL{-13 i expressar citocines antiinflamatòries i arginasa (Arg1) per consumir arginina al microambient i bloquejar la proliferació de cèl·lules T i el tumor. funcions de matança. Els metabòlits del colesterol són components importants de les membranes cel·lulars i les membranes dels orgànuls i poden regular la proliferació cel·lular, la migració, la inflamació i altres funcions, mentre que els trastorns del colesterol s'associen a una varietat de malalties. Abans, els estudis van trobar que l'acumulació de 7-deshidrocolesterol pot promoure la producció d'interferó de tipus I, que és oposada a la funció de l'interferó inhibidor del colesterol. El colesterol s'oxida per produir 25-hidroxicolesterol (25-HC); al seu torn, 25-HC s'oxida per produir 7a,25-hidroxicolesterol. 25-HC i 7a,25-hidroxicolesterol estan elevats a la sang perifèrica dels pacients amb malaltia autoimmune lupus eritematós sistèmic (LES). A la figura 7a, 25-hidroxicolesterol redueix l'aparició del LES en unir-se i activar el receptor EBI2 acoblat a proteïnes G a la superfície dels macròfags, inhibint l'expressió de diverses quimiocines i factors inflamatoris. Tanmateix, no està clar com el metabolisme del colesterol regula les funcions immunosupressores i els mecanismes moleculars dels macròfags associats al tumor (TAM).
L'equip va utilitzar tres tipus de macròfags immunosupressors, a saber, macròfags M2 estimulats per les citocines IL-4 i IL{-13, macròfags incubats en medi condicionat de la línia cel·lular de càncer de fetge Hepa1-6 i tumor sòlid. teixits. Els TAM ordenats es van examinar per determinar els nivells d'expressió dels enzims del metabolisme del colesterol i es va trobar que la colesterol 25-hidroxilasa (CH25H) es va induir a estar altament expressada. Estudis anteriors han confirmat que la infecció promou l'alta expressió de CH25H i oxida el colesterol a 25-HC, impedint així que el virus envaeixi les cèl·lules hoste mitjançant la fusió de la membrana. Aquest estudi va trobar un augment dels nivells d'oxisterol 25-HC en macròfags M2, TAM i teixits tumorals. Mitjançant l'anàlisi de les dades publicades, scRNA-seq va trobar que CH25H està molt expressat en MARCO+TAM o LYVE1+TAM en diversos teixits tumorals sòlids i està correlacionat negativament amb el pronòstic dels pacients amb tumor.
A més, els estudis han trobat que l'àcid làctic al microambient del tumor pot induir Ch25h i la citocina IL-4/IL-13 regula la transcripció de Ch25h mitjançant el factor de transcripció STAT6. El 25-HC acumulat s'acumula als lisosomes dels macròfags i competeix amb el colesterol per unir-se a la proteïna de senyalització localitzada en lisosomes GPR155 per inhibir l'activació de mTORC1. En millorar l'activació d'AMPKa, el factor de transcripció STAT6 es fosforila a la serina 564 per millorar l'activitat transcripcional d'STAT6 i promoure els macròfags per produir més factors Arg1 i antiinflamatoris. En els macròfags, eliminar Ch25h pot revertir la funció immunosupressora de TAM i bloquejar el desenvolupament de diversos tumors subcutani, acompanyat d'una infiltració i activació de cèl·lules T millorades i una alta expressió del punt de control immune PD-1 als teixits tumorals. Per tant, la combinació d'anticossos monoclonals anti-PD1 pot millorar l'efecte antitumoral.
En resum, dirigir-se a la colesterol oxidasa CH25H afavoreix la transformació de "tumors freds" en "tumors calents" i combina punts de control immunitari per millorar l'eficàcia de la immunitat tumoral. L'equip va proposar el concepte de localitzar els oxisterols i el colesterol als lisosomes i l'equilibri mutu entre tots dos per regular el destí dels macròfags. Al mateix temps, van expandir la colesterol oxidasa CH25H i l'oxisterol 25-HC del camp de la infecció al camp de la immunoteràpia tumoral.
Conclusió
El metabolisme del colesterol té un paper fonamental en la regulació de la polarització i funció dels macròfags en càncer. Orientant-nos al metabolisme del colesterol, podrem aprofitar el potencial antitumoral dels macròfags i desenvolupar noves estratègies terapèutiques per al tractament del càncer. La investigació futura hauria de centrar-se a dilucidar els mecanismes moleculars subjacents a la polarització dels macròfags mediada pel colesterol i explorar el potencial clínic de les teràpies dirigides al metabolisme del colesterol.