Primidona(enllaç:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7}.html) és un fàrmac antiepilèptic que conté un anell d'isoprè i dos grups funcionals carboxil en la seva estructura. El mètode sintètic de Primidone s'introduirà a continuació.
1. Mètode d'acetoacetat d'etil i urea
Aquest és el primer mètode de síntesi de Primidone. El mètode consisteix a reaccionar acetoacetat d'etil i urea per preparar Primidona, i els passos són els següents:
(1) Escalfeu l'acetoacetat d'etil i la urea en etanol absolut i es dissolen sota agitació.
(2) En condicions d'escalfament, afegiu 0,5 mols d'acetat de plom i nitrat de potassi respectivament i reaccioneu durant 24 hores.
(3) Acidificació, destil·lació, extracció, refredament i separació de cristalls de Primidona.
Aquest mètode té certs avantatges: la matèria primera és fàcil d'aconseguir, el funcionament és senzill, però el temps de reacció és llarg i el rendiment no és elevat.
2. Mètode -carbolinone
Aquest mètode és un dels mètodes sintètics més importants de Primidone, i els passos són els següents:
2.1. Síntesi de -carbolinona
En primer lloc, cal sintetitzar -carbolinona, i la seva ruta sintètica és la següent:
(1) Prepareu oxà-2,5-diona (1,3-ciclohexanodiona) mitjançant la reacció de condensació de benzaldehid i acetona.
(2) Feu reaccionar la ciclohexandiona amb anhídrid acètic i àcid sulfúric per formar 4-oxo-4-benzoilciclohexà{-1,3-diona (fórmula molecular C13H12O4), també coneguda com {{8} }(benzoil) -4-oxo-1,3-ciclohexanodiona o butirolactona.
(3) Reacció de condensació de Knoevenagel de butirolactona sota la catàlisi de carbonat de potassi, reacció amb acetofenona per formar àcid -bencilidè butirolàctic i reducció de la hidrogenació per obtenir àcid -benzilide- -butirolàctic.
(4) Segons la reacció de condensació de Claisen, l'àcid -bencilidè- -butirolàctic i l'acetat d'octil es van fer reaccionar per escalfament per obtenir -(2-acetat d'octil)carbazol-5-carboxilat (4,{ {7}} etil difenil-2,3-carbazoledione-5-carboxilat).
(5) Finalment, l'etil -(2-acetat d'octil)carbazol-5-carboxilat es va hidrolitzar per catàlisi de bases per obtenir -carbolinona. Aquest pas és un pas clau en la síntesi de Primidone en aquest mètode.
2.2. Síntesi de Primidona
La síntesi de Primidona es pot aconseguir mitjançant els passos següents:
(1) S'obté un intermedi per reacció de condensació de -carbolinona i cimenofenona.
(2) Catalitzat per pentaclorur de fòsfor per reaccionar l'intermedi amb 1,3-dioxà-2,5-diona per obtenir un nou intermedi.
(3) Finalment, s'utilitza un catalitzador per catalitzar la segona condensació per generar Primidona.
En els passos anteriors, el primer pas és condensar -carbolinona i cimenofenona per obtenir un intermedi. El carbonat de sodi s'ha d'utilitzar com a catalitzador en aquesta reacció i la reacció es porta a terme en metanol. En aquesta reacció, els grups carbonil de -carbolinona i cumenona reaccionen amb el carbonat de sodi per formar un alcohol. Aquest alcohol conté dos anells combinats, que són els dos anells -carbolinona continguts a la molècula de Primidona. L'alcohol pot continuar participant en la següent reacció com a nou reactiu.
El segon pas és catalitzat per pentaclorur de fòsfor, de manera que es forma un nou intermedi. En l'estructura molecular d'aquest intermedi, un àtom d'oxigen es comparteix entre l'anell -carbolinona i el grup cumenona, formant un anell. Aquest anell és el precursor de la reacció del pas 3.
El tercer pas és la síntesi de Primidona. En aquest pas, s'utilitza hidròxid de sodi o hidròxid de potassi per catalitzar una segona reacció de condensació per formar Primidona a partir de l'intermedi anterior. Durant aquest procés, l'intermedi experimenta una reacció de condensació intracíclica, completant així la síntesi de Primidona.
En general, el mètode de síntesi de -carbolinone és un mètode de síntesi comú de Primidone, que utilitza amb èxit diverses reaccions com la condensació de Claisen, la reacció de Knoevenagel i la condensació intracíclica per realitzar la síntesi de Primidona.
3. Mètode de l'èster metílic de l'àcid 2-metil-2-butenoic
Aquest mètode es basa en l'èster metílic de l'àcid 2-metil-2-butenoic, prepara Primidona per reacció i els passos són els següents:
(1) Escalfeu l'èster metílic de l'àcid 2-metil-2-butenoic i la urea en etanol absolut per generar l'intermedi Primidona.
(2) Afegiu hidròxid de sodi a l'intermedi resultant i feu hidròlisi per generar Primidona.
3.1. La ruta sintètica de l'èster metílic de l'àcid 2-metil-2-butenoic és la següent:
(1) Reacció de l'isoprè i l'àcid fòrmic per obtenir 3-metilfuran-2-àcid carboxílic.
(2) Reacció del 3-formiat d'isopentè i la trimetilalúmina a alta temperatura per generar hidroxipiridina funcional (4-hidroxi-2-metilpiridina).
(3) En presència d'hidròxid de sodi, afegiu dimetil fosfit (dietil fosfit) per reaccionar amb la hidroxipiridina funcional sota la catàlisi de la poliamida per generar èster metílic de l'àcid 2-metil-2-butenoic (etil {{3} }-2-butenoat de metil).
En els passos anteriors, el primer pas és reaccionar primer l'isoprè amb l'àcid fòrmic per obtenir 3-formiat d'isopentè, i després a través de dos passos de reducció i catàlisi àcida per obtenir finalment un compost de piridina funcional. Entre ells, l'etapa de reducció convertirà el grup carboxil introduït en un grup alcohol; l'etapa de catàlisi àcida pot fer que el grup hidroxil de l'anell es deshidrati i s'elimini mentre es forma el compost de piridina. El tercer pas és llavors el pas clau per reaccionar l'èster metílic de l'àcid 2-metil-2-butenoic.
3. 2. El procés de síntesi de Primidona és el següent:
(1) El 2-metil-2-butenoat i el benzaldehid se sotmeten a la reacció de condensació de Claisen per generar -bencilidè- -butirolactat.
(2) En presència d'hidròxid de sodi, el -benzilidene- -butirolactat experimenta una reacció de lactonització per generar 4-benzoiloxi-4-benzilidenociclohexandiona.
(3) Reacciona 4-benzoiloxi-4-bencilidenciclohexandiona i isomentiliden piperidina en presència de pentafluorur de fòsfor per generar primidona.
En els passos anteriors, el primer pas és generar -benzilidene- -butirolactat mitjançant la reacció de condensació de Claisen de l'èster metílic de l'àcid 2-metil-2-butenoic i el benzaldehid. Aquesta reacció s'ha de dur a terme en presència d'hidròxid de sodi i el producte de reacció es pot lactonitzar encara més.
En el segon pas, el -benciliden- -butirolactat experimenta una reacció de lactonització per generar 4-benzoiloxi-4-benzilidenociclohexandiona. Aquesta reacció s'aconsegueix eliminant la molècula d'alcohol, i un altre efecte de l'hidròxid de sodi és descarboxilar la part d'àcid butirolàctic en -benzilide- -butirolactat. El producte final és 4-benzoiloxi-4-bencilidenciclohexandiona. La seva estructura conté els precursors de dos anells de carbolinona.
Al pas 3, les matèries primeres clau de Primidona: 4-benzoiloxi-4-bencilidenciclohexandiona i isomentidenepiperidina reaccionen mitjançant la catàlisi del pentafluorur de fòsfor per generar Primidona. En aquest procés de reacció, la isomengtiliden piperidina té un paper important en la promoció de la reacció de condensació intracíclica entre els dos reactius. La primidona es sintetitza mitjançant aquest pas.
En termes generals, el mètode sintètic de l'èster metílic de l'àcid 2-metil-2-butenoic és un dels mètodes sintètics importants de Primidona. El mètode realitza la síntesi de Primidona mitjançant diverses reaccions com la condensació de Claisen, la reacció de lactonització i la catàlisi de pentafluorur de fòsfor. Les matèries primeres requerides pel mètode són fàcils d'obtenir i fàcils d'operar, i és un dels mètodes importants per a la producció industrial a gran escala de Primidone.
4. Mètode catalitzat per àcid:
El mètode consisteix a realitzar catàlisi àcida en -carbolinona i àcid acètic per obtenir Primidona. Procediu de la següent manera:
(1) Afegiu -carbolinona a l'àcid acètic, afegiu catalitzador àcid i remeneu fins que es dissolgui completament.
(2) Afegiu carbonat de sodi al sistema de reacció i continueu remenant.
(3) Es va separar el sistema de reacció, es va filtrar el sòlid i es van extreure els cristalls de Primidona amb èter.
Aquest mètode és senzill d'operar i no necessita utilitzar hidròlisi d'hidròxid de sodi, però el rendiment és baix i no és adequat per a la producció a gran escala.
Els passos específics del mètode catalitzat per àcid de Primidona són els següents:
El primer pas: preparar 2-fenil-2-butenoat de metil.
La ruta sintètica de l'èster metílic de l'àcid 2-fenil-2-butenoic és la següent:
(1) L'àcid transpentadienoic i l'èter metílic vinílic experimenten la reacció de condensació de Claisen per generar l'èster metílic de l'àcid 2-metil-2-butenoic.
(2) En presència d'hidròxid de sodi, l'èster metílic de l'àcid 2-metil-2-butenoic i el benzaldehid experimenten una reacció de condensació de Claisen per generar l'èster metílic de l'àcid 2-fenil{-2-butenoic.
La reacció de condensació de Claisen és una classe de reaccions que uneixen dues molècules que contenen grups metilè actius mitjançant la formació d'enllaços carboni-carboni. Aquesta reacció és un dels passos clau en la síntesi de Primidona.
El segon pas: síntesi de Primidona.
La síntesi de Primidona requereix dues reaccions catalitzades per àcids. Els passos específics són els següents:
(1) En primer lloc, en un entorn que conté un catalitzador (com ara tetrahidrofurà o etanol), l'èster metílic de l'àcid 2-fenil-2-butenoic i el benzaldehid se sotmeten a una reacció catalitzada per àcid per generar {{4} }(4-benzoiloxi bencil)-2-èster metílic de l'àcid butenoic. Aquesta reacció dóna lloc a una condensació catalitzada per àcids del grup carbonil del benzaldehid amb el grup hidroxil del 2-fenil-2-butenoat de metil per formar la part alcohol 4-benzoiloxibenzílic.
(2) En presència del mateix catalitzador, realitzeu una reacció catalitzada per àcid entre el producte de reacció de l'etapa anterior i la dimetilformamida per obtenir Primidona. Aquesta reacció farà que la part d'alcohol 4-benzoiloxibenzílic del producte de reacció del pas anterior es combini amb la diformamida per formar una estructura de dos anells de carbolinona.
El mecanisme de reacció del mètode catalitzat per àcid de Primidona és el següent:
En primer lloc, l'èster metílic de l'àcid 2-fenil-2-butenoic i el benzaldehid se sotmeten a una reacció de condensació de Claisen catalitzada per àcid per generar 2-(4-benzoiloxibenzil)-2-metil àcid butenoic èster. Durant la reacció, la part carbonílica del benzaldehid i la part hidroxil de l'èster metílic de l'àcid 2-fenil-2-butenoic formen un aducte a l'anell de cinc membres i al mateix temps generen 1,{{10} }}producte de deshidratació, és a dir, ketol.
Posteriorment, l'èster metílic de l'àcid 2-({{4-benzoiloxibenzil)-2-butenoic i la diformamida reaccionen sota catàlisi àcida per formar Primidona. Els passos concrets de la reacció són els següents:
(1) L'àtom d'hidrogen de l'alcohol cetònic forma un enllaç d'hidrogen amb l'OH^- del catalitzador (com ara el tetrahidrofurà o l'etanol), de manera que el carbonil i altres parts es transfereixen cap a l'exterior, convertint-lo en un bon grup de sortida.
(2) Sobre aquesta base, l'alcohol cetònic es condensa per formar un anell de dos membres, i després es produeix una reacció d'addició nucleòfila per produir el precursor de la primidona 3-(4-benzoiloxibenzil){{4} }hidroxi-2,5 - dimetil- -carbolinona.
(3) En l'últim pas, la reacció de deshidratació de l'anell es torna a produir en la molècula precursora de Primidona per generar el producte final Primidona.
En general, en la síntesi de Primidona catalitzada per àcids, es realitzen dues condensacions de Claisen seqüencialment, combinant així benzaldehid i 2-fenil-2-butenoat de metil per formar el precursor molecular de la Primidona. Aquest procés requereix catàlisi àcida per afavorir la reacció. Mitjançant aquest mètode, la Primidona es pot obtenir de manera eficient i senzilla, i és un mètode sintètic molt utilitzat.
En resum, els principals mètodes per sintetitzar Primidona són el mètode de la -carbolinone, el mètode de l'èster metílic de l'àcid 2-metil-2-butenoic, el mètode catalitzat per àcids, etc., entre els quals el mètode -carbolinone és el més important i comunament utilitzat. Amb el desenvolupament de la tecnologia, els investigadors exploren i milloren constantment el mètode de síntesi de Primidone per augmentar el rendiment, reduir el cost i oferir millors opcions de fàrmacs per al tractament clínic.