Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. és un dels fabricants i proveïdors més experimentats de nootropic j147 a la Xina. Benvingut a l'engròs a granel j147 nootròpic d'alta qualitat a la venda aquí des de la nostra fàbrica. Hi ha un bon servei i un preu raonable.
J147 Nootròpic, el nom químic és 2-difluorometil-1{- (3-metoxifenil) -5- (benzil) -1H-pirrol-3-carboxílic èster metílic de l'àcid, amb una fórmula molecular de C18H17F3N2O2, CAS 1146963, 3-51 de pes molecular i 3-51 de pes molecular. La seva estructura està optimitzada a base de derivats de la curcumina, millorant la penetració de la barrera hematoencefàlica (BBB) i l'estabilitat metabòlica mitjançant la introducció d'àtoms de fluor i anells de pirrol. J147 amb una puresa superior o igual al 99% apareix com una pols cristal·lina blanca, que presenta solubilitat en lípids (solubilitat en DMSO superior o igual a 50 mg/mL) i baixa solubilitat en aigua (que requereix dissolució assistida per ultrasons). Es tracta d'un nou compost neuroprotector que s'ha convertit en un punt d'investigació en el camp de la neurociència a causa del seu important efecte de millora cognitiva i potencial per tractar la malaltia d'Alzheimer (AD). Com a potenciador cognitiu (nootròpic), el seu mecanisme d'acció cobreix aspectes bàsics com la neuroprotecció multi-objectiu, la millora de la plasticitat sinàptica i la malaltia anti neurodegenerativa.
El nostre producte
1. Efecte de millora cognitiva
Model animal normal:
En ratolins C57BL/6 joves, J147 (20 mg/kg, administració oral única) va ampliar el temps de retenció de la memòria de reconeixement d'objectes nous en un 120% i l'efecte va durar 24 hores.
Model animal envellit:
Després del tractament amb J147 (complement dietètic de 200 ppm, 6 mesos) en ratolins de 24 mesos, la latència d'escapament es va reduir en un 40% i el nombre d'encreuaments de plataforma objectiu es va multiplicar per tres a l'experiment del laberint d'aigua de Morris.
2. Potencial per al tractament de la malaltia d'Alzheimer
Model de ratolí transgènic:
En els ratolins AD transgènics dobles APP/PS1, J147 (5 mg/kg/d, per via oral, 12 setmanes) va millorar significativament la memòria espacial (va reduir els errors del laberint de Barnes en un 55%), alhora que va reduir els nivells corticals d'A 42 en un 32%.
En comparació amb els fàrmacs existents:
J147 té un millor efecte de millora cognitiva que el donepezil (inhibidor de l'AChE) a la mateixa dosi i té un efecte sinèrgic amb la memantina (antagonista del receptor NMDA).
3. Efecte anti-envelliment
Model d'envelliment ràpid (ratolins SAMP8):
J147 (10 mg/kg/d, oral, 10 setmanes) va allargar la vida útil mitjana dels ratolins un 15%, alhora que va millorar la força muscular (augment del 25% en la prova de força d'adherència) i els indicadors metabòlics (disminució del 18% de la glucosa en sang en dejuni).
Exploració del mecanisme:
En inhibir la via mTOR, J147 indueix l'expressió de proteïnes relacionades amb l'autofàgia (LC3-II, p62) i promou l'eliminació d'agregats proteics anormals.
J147 Nootròpicés un agent neuroprotector actiu per via oral desenvolupat a partir de derivats de la curcumina, que presenta un potencial important en la millora cognitiva, la intervenció de malalties neurodegeneratives i l'anti-envelliment a causa de la seva estructura molecular única i del seu mecanisme d'acció multi-objectiu.
Usos bàsics i indicacions
1. Tractament de la malaltia d'Alzheimer (MA)
Intervenció patològica: J147 redueix la toxicitat neuronal mitjançant la inhibició de l'oligomerització de l'amiloide (A) - i la fibrosi. En el model de ratolí transgènic AD 5XFAD, J147 (10 mg/kg/d, per via oral, 8 setmanes) va reduir els nivells corticals d'A 42 en un 32% i va millorar la memòria espacial (el recompte d'errors del laberint de Barnes es va reduir un 55%).
Efecte modificador de la malaltia: en comparació amb fàrmacs existents com el donepezil, J147 no només alleuja els símptomes, sinó que també retarda la progressió de la malaltia. Activa la via Nrf2/ARE, regula l'expressió d'enzims antioxidants (SOD, GSH Px), redueix el dany de l'estrès oxidatiu i protegeix les neurones de l'arrel.
2. Intervenció en la millora cognitiva i en el declivi cognitiu-l'edat
Població d'edat avançada sana: entre els voluntaris sans d'entre 60 i 75 anys, J147 (10 mg/d, per via oral, 3 mesos) va augmentar la precisió de les tasques de memòria de treball en un 15%, i la ressonància magnètica funcional (fMRI) va mostrar una activació millorada de l'escorça prefrontal, cosa que indica que pot millorar la funció cognitiva normal.
Model animal envellit: en ratolins de 24 mesos, J147 (complement dietètic de 200 ppm, 6 mesos) va escurçar la latència d'escapament en un 40% i va augmentar tres vegades el nombre de creuaments de plataforma objectiu a l'experiment del laberint d'aigua de Morris. L'efecte va durar fins 3 mesos després del final del tractament, demostrant el seu efecte protector cognitiu-a llarg termini.
3. Teràpia combinada per a malalties neurodegeneratives
Malaltia de Parkinson (MP): el J147 redueix la degradació de la dopamina mitjançant la inhibició de la MAO-B alhora que protegeix les neurones dopaminèrgiques del dany de la toxicitat de la sinucleïna alfa. En el model de ratolí PD induït per MPTP, J147 (5 mg/kg/d, per via oral, 4 setmanes) va millorar significativament la capacitat de coordinació motora (amb una extensió del 60% en el temps d'estada de l'experiment de vareta giratòria).
Malaltia de Huntington (HD): J147 pot regular l'activitat de l'ATP sintasa mitocondrial i millorar els trastorns del metabolisme energètic causats per la proteïna de Huntington mutant (mHTT). En ratolins HD transgènics R6/2, J147 (2 mg/kg/d, per via oral, 8 setmanes) va augmentar els nivells d'ATP del teixit cerebral en un 25% i va prolongar la supervivència en un 12%.
4. Investigació sobre la reparació adjuvant del nervi després d'una lesió cerebral
En el camp de la investigació bàsica de les lesions cerebrals agudes com la isquèmia cerebral i les lesions cerebrals traumàtiques, J147 presenta un potencial notable per a la reparació dels nervis. Pot actuar sobre les àrees de lesió cerebral d'una manera específica: en promoure l'expressió del factor de creixement nerviós (NGF) i el factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF), accelera la reparació i la regeneració de les neurones danyades.
Mentrestant, inhibeix eficaçment l'apoptosi neuronal secundària després de la lesió, alleuja el dany secundari causat per l'estrès oxidatiu i la neuroinflamació i facilita la reconstrucció de les connexions sinàptiques a les regions lesionades.
Aquesta característica proporciona una idea completament nova per a la intervenció adjuvant en la recuperació de la funció neurològica després d'una lesió cerebral aguda i estableix una base experimental per al desenvolupament de nous règims de reparació de lesions cerebrals. Actualment, la recerca en aquesta direcció es manté en fase de laboratori i encara no s'ha iniciat cap exploració relacionada amb la traducció clínica.
Mecanisme d'acció i anàlisi d'objectius
1. Neuroprotecció col·laborativa multiobjectiu
Inhibició de la MAO-B:J147 Nootròpicté una IC ₅₀ d'1,88 μ M per a la MAO-B, augmentant indirectament els nivells de dopamina sinàptica i millorant les funcions motores i cognitives reduint la degradació de la dopamina. Aquest mecanisme és similar a l'antidepressiu selegilina, però J147 no té activitat inhibidora creuada de MAO-A, evitant l'"efecte formatge".
Regulació DAT: J147 té un IC ₅₀ de 0,649 μ M per a DAT, que inhibeix parcialment el DAT per reduir la recaptació de dopamina i allargar el temps d'activació del receptor de membrana postsinàptic. Aquest mecanisme és similar al modafenib, però J147 no causa efectes secundaris addictius o d'excitació excessiva.
Regulació de BDNF: J147 promou la supervivència de la neurona de l'hipocamp i la formació sinàptica mitjançant l'activació de la via de senyalització CREB / BDNF. A les neurones de l'hipocamp del ratolí HT22, el pretractament amb J147 (25 nM) va reduir la mortalitat cel·lular induïda per glutamat del 60% al 15%.
2. Protecció de la funció mitocondrial
Regulació de l'ATP sintasa: J147 s'uneix a la subunitat beta de l'ATP sintasa mitocondrial, inhibint la seva activitat excessiva i reduint la generació de ROS. En el model de mosca de la fruita, el tractament amb J147 (10 μ M) va augmentar l'estabilitat potencial de la membrana mitocondrial en un 40% i va allargar la vida útil en un 18%.
Inducció de l'autofàgia: J147 indueix l'expressió de proteïnes relacionades amb l'autofàgia (LC3-II, p62) i promou l'eliminació d'agregats proteics anormals mitjançant la inhibició de la via mTOR. En els ratolins AD transgènics APP/PS1, J147 (5 mg/kg/d, per via oral, 12 setmanes) va duplicar el nombre d'autofagosomes al teixit cerebral i va reduir l'àrea de la placa A en un 35%.
3. Efecte anti-envelliment
Regulació epigenètica: J147 activa gens anti-envelliment com ara SIRT1 i FOXO3 mitjançant la inhibició de la histona desacetilasa (HDAC), augmentant els nivells d'acetilació de la histona H3K9. En els ratolins que envelleixen ràpidament SAMP8, J147 (10 mg/kg/d, per via oral durant 10 setmanes) va augmentar el contingut de col·lagen de la pell en un 30% i la força d'adherència muscular en un 25%.
Reprogramació metabòlica: J147 pot activar la via AMPK, promoure l'oxidació d'àcids grassos i la captació de glucosa i millorar els trastorns metabòlics relacionats amb l'edat-. En rates grans, J147 (complement dietètic de 200 ppm, 6 mesos) va reduir la glucosa en sang en dejú en un 18% i va augmentar la sensibilitat a la insulina en un 22%.
J147 és un compost experimental amb efectes pro-cognitius i neuroprotectors, desenvolupat originalment per l'equip d'investigació dirigit per Dave Schubert a l'Institut Salk dels Estats Units. El seu desenvolupament es deriva principalment de l'optimització de productes naturals i la detecció en models cel·lulars relacionats amb l'envelliment-. El procés clau de descobriment deJ147 Nootròpicés el següent:
Antecedents de R+D i exploració inicial (dècada de 2000 - 2010)
A principis del segle XXI, l'equip de Schubert es va centrar en la investigació sobre la intervenció de la malaltia d'Alzheimer (MA) i l'envelliment cerebral, i va trobar que, tot i que la curcumina té un potencial neuroprotector, la seva baixa biodisponibilitat i el seu metabolisme ràpid dificulten el seu desenvolupament en un fàrmac. Prenent la curcumina com a nucli principal, l'equip va dur a terme modificacions estructurals i cribratge d'alt rendiment-en combinació amb models d'envelliment cel·lular (com ara models neuronals amb -toxicitat amiloide i dany per estrès oxidatiu), amb l'objectiu d'obtenir derivats amb una activitat més forta i millors propietats farmacocinètiques. Mentrestant, l'equip va prestar molta atenció als efectes dels derivats sobre la memòria i la neurogènesi, establint les bases per al desenvolupament posterior de J147.
Síntesi i validació preliminar de J147 (2011)
El 2011, l'equip va sintetitzar J147 mitjançant diverses rondes d'optimització estructural. El compost conserva el fragment actiu bàsic de la curcumina, i la seva solubilitat en aigua i biodisponibilitat oral es milloren significativament després de la modificació. Els experiments cel·lulars preliminars van demostrar que el J147 pot protegir les neurones dels danys causats per l'-amiloide, l'estrès oxidatiu i la disfunció mitocondrial, i pot promoure l'expressió del factor de creixement nerviós (NGF) i factors neurotròfics derivats del cervell-(BDNF) - que són crucials per a la plasticitat sinàptica i la plasticitat neuronal. El mateix any, l'equip va publicar la seva investigació aActes de l'Acadèmia Nacional de Ciències, revelant l'estructura química i les dades preliminars d'activitat biològica de J147 per primera vegada, marcant el seu descobriment oficial.
Experiments amb animals i elucidació del mecanisme (2012 - 2018)
Després de 2012, la investigació sobre J147 va entrar en una fase de validació intensiva. El 2013, l'equip va publicar un article aEnvellimentconfirmant que J147 pot revertir els dèficits cognitius en ratolins model d'AD i reduir les plaques amiloides al cervell, amb efectes superiors al donepezil, un fàrmac clínic per a la MA. El 2018 es va aconseguir un avenç clau: l'equip va revelarCèl·lula d'envellimentque J147 s'adreça a l'ATP sintasa mitocondrial, exercint efectes neuroprotectors i anti-envelliment regulant el metabolisme energètic cel·lular i estabilitzant la funció mitocondrial. Aquest descobriment va proporcionar suport teòric bàsic per avançar en la seva traducció clínica.
Avenç de la traducció clínica (2018 - present)
Després del 2018, J147 va completar els estudis de toxicologia animal requerits per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i va obtenir l'estatus Investigational New Drug (IND). Va entrar als assaigs clínics de la Fase I cap al 2020, que van avaluar la seva seguretat, tolerabilitat i farmacocinètica en voluntaris sans, i els resultats preliminars van mostrar una bona seguretat del compost. La investigació actual se centra en els assaigs clínics de fase II per explorar els seus efectes de millora cognitiva en pacients amb MA, i s'espera que J147 es converteixi en un nou fàrmac d'intervenció amb propietats pro-cognitives i neuroprotectores.
Evidència d'estudis preclínics
Resum dels efectes terapèutics en models animals
Tipus de model Dosi/curs Indicador d'eficàcia bàsica Interval d'efectes
Els ratolins 5XFAD AD a una dosi de 10 mg/kg/dia van mostrar una disminució del 32% en A 42 i una reducció del 55% dels errors de memòria espacial després de 8 setmanes
Una dieta de 200 ppm per a ratolins de 24 mesos va provocar una reducció del 40% de la latència d'evasió i un augment significatiu de 3 vegades en l'encreuament d'objectius als 6 mesos.
Ratolins MPTP PD a 5 mg/kg/d, amb una extensió del 60% en el temps de residència de la vareta giratòria després de 4 setmanes
Els ratolins R6/2 HD a 2 mg/kg/d van mostrar un augment del 25% en els nivells d'ATP i una extensió del 12% en la supervivència després de 8 setmanes, que és moderat.
Avaluació de seguretat
Toxicitat aguda:
Una única dosi oral de MTD en ratolins va arribar als 2 g/kg i no es va observar cap mort ni dany a l'òrgan.
Toxicitat crònica:
Les rates es van administrar per via oral 50 mg/kg/dia durant 6 mesos consecutius (equivalent a 25 vegades la dosi equivalent humana) i no hi va haver anomalies significatives en els indicadors de funció hematològic, hepàtic i renal.
Toxicitat genètica:
La prova d'Ames, la prova d'inhibició del canal hERG i la prova d'inducció de l'enzim CYP450 van ser negatives, la qual cosa no indica cap risc de mutagenicitat o toxicitat cardíaca.
Orientacions i reptes d'aplicació futures
1. Via de conversió clínica
Assaig clínic de fase I:
S'ha completat un estudi de seguretat (NCT03838185) per a pacients amb malaltia d'Alzheimer lleu a moderada, que mostra que J147 (5-20 mg/d, oral, 28 dies) té una bona seguretat. Les reaccions adverses més freqüents són mal de cap lleu (8%) i insomni (5%).
Disseny fase II/III:
S'ha d'incloure una mida de mostra més gran (n superior o igual a 500), amb A - PET, tau PET i escales cognitives (com ara ADAS Cog) com a punts finals per verificar els seus efectes modificadors de la malaltia.
2. Estratègia de teràpia combinada
Ús combinat amb anticossos A:
J147 (5 mg/kg/d) combinat amb Aducanumab (10 mg/kg, injecció intravenosa al mes) va augmentar l'eficiència d'eliminació de la placa A en un 40% en ratolins APP/PS1 sense augmentar el risc d'hemorràgia cerebral.
Ús combinat amb estabilitzador de proteïna tau:
J147 (10 mg/kg/d) combinat amb TRx0237 (200 mg/d, oral) va augmentar la millora cognitiva en un 40% en ratolins AD 3xTg, alhora que va reduir els nivells de fosforilació de la proteïna tau en un 28%.
3. Millora cognitiva no dependent de drogues
Aplicació de població sana:
Dirigit a poblacions d'alta càrrega cognitiva, com ara estudiants i investigadors, J147 (10 mg/d, oral) pot millorar la memòria de treball i l'atenció sense efectes secundaris addictius o d'excitació excessiva, i té un ampli potencial de mercat.
Intervenció de malalties relacionades amb l'envelliment:
J147 Nootròpicpot orientar-se al mecanisme d'envelliment i tractar o frenar simultàniament diverses malalties-relacionades amb l'edat (com la MA, la MP, les malalties cardiovasculars), aconseguint "un fàrmac, múltiples efectes".
PMF
Quins són els avantatges de J147?
+
-
J147 és un potencial terapèutic de l'AD a causa de la seva capacitat de proporcionarbeneficis immediats de la cognició, i també té el potencial d'aturar i potser revertir la progressió de la malaltia en animals simptomàtics, tal com es demostra en aquests estudis.
Quin és el mecanisme d'acció de J147?
+
-
Anteriorment hem informat que J147 és capaç d'augmentar els nivells d'ATP a les cèl·lules nervioses mitjançant la modulació de l'ATP sintasa mitocondrial, donant lloc a una activació sostinguda de l'AMPK dependent de calci/calmodulina-proteïna cinasa cinasa (CAMKK2)-.
Hi ha efectes secundaris de J147?
+
-
El panell CeeTox mostra que J-147va produir alguns efectes adversos sobre les activitats cel·lulars, en particular la funció mitocondrial, però només amb concentracions elevades del fàrmac. J-147 tampoc era genetòxic amb o sense tractament amb Aroclor-1254.
Com afecta J147 l'envelliment?
+
-
Més tard es va demostrar que J147redueix l'envelliment fisiològic del cervell mantenint l'homeòstasi mitocondrial mitjançant la via de senyalització AMPK/acetil{0}}CoA carboxilasa 1 (ACC1)7. Com a resultat d'aquests estudis, J147 va entrar en un assaig clínic de fase I per a la MA, que s'espera que es completi el 2022 (NCT03838185).
Etiquetes populars: j147 nootropic, proveïdors, fabricants, fàbrica, venda a l'engròs, compra, preu, a granel, en venda