Endomorfina-1

Endomorfina-1El principal potencial d'aplicació de s rau en el camp de l'analgèsia. El seu mecanisme analgèsic és similar al dels fàrmacs opioides tradicionals, però presenta un avantatge notable en la reducció dels efectes secundaris, proporcionant un nou enfocament per abordar el dilema clínic de l'analgèsia. En unir-se específicament a MOR al sistema nerviós central (SNC), inicia vies inhibidores de la conducció del dolor. Particularment a la regió gris periaqueductal ventrolateral (vlPAG) de rates, alleuja la inhibició tònica de les neurones serotoninèrgiques mitjançant la inhibició de l'activitat de les neurones GABAèrgiques i millora l'efecte de modulació del dolor descendent mitjançant un efecte de desinhibició per aconseguir una analgèsia potent.

En comparació amb els opioides tradicionals com la morfina, les seves propietats analgèsiques són clínicament més atractives. En primer lloc, fa efecte ràpidament amb una eficàcia equivalent: els experiments amb animals han demostrat que arriba al seu pic analgèsic 10 minuts després de l'administració, amb una intensitat analgèsica comparable a la de la morfina, i pot alleujar eficaçment el dolor agut i el dolor neuropàtic. En segon lloc, ha reduït significativament els efectes secundaris: la incidència d'efectes secundaris que amenacen la vida-com ara la depressió respiratòria i l'addicció és molt inferior a la dels opioides tradicionals, amb el risc de depressió respiratòria reduït en més d'un 70% en comparació amb la morfina.

En els darrers anys, s'ha explorat gradualment el seu valor d'aplicació en la protecció cardiovascular, en particular el seu potencial innovador en la prevenció de la lesió de reperfusió (IRI) per isquèmia-de miocardi, que ha trencat la limitació cognitiva de ser només un neuropèptid. La MOR també s'expressa a la superfície dels cardiomiòcits, i el producte pot iniciar un mecanisme de protecció del miocardi independent de la via analgèsica activant aquest receptor, proporcionant un nou objectiu per al tractament i intervenció d'urgència de la cardiopatia isquèmica.

En un model de rata de 30 minuts d'isquèmia de miocardi seguits de 120 minuts de reperfusió, la injecció en bolus intravenós de 50 ug/kg, el producte va reduir la mida de l'infart de miocardi en un 35%, alhora que va millorar significativament l'estrès oxidatiu del miocardi i les respostes inflamatòries: els nivells sèrics de la pro{{4}inflamació de la IL6-inflamatòria i de la IL6-inflamatòria aproximadament. Un 40%, l'activitat de la superòxid dismutasa (SOD) va augmentar 1,8 vegades i el contingut de malondialdehid (MDA) va disminuir un 30%.

En particular, no va tenir cap efecte significatiu sobre la freqüència cardíaca i la pressió arterial, demostrant una millor seguretat que els fàrmacs tradicionals de protecció del miocardi. El seu mecanisme protector es pot resumir com una reacció en cascada de tres-passos: primer, activar la MOR miocàrdica per inhibir la sobrecàrrega d'AMPc; segon, millorar l'homeòstasi del calci per bloquejar l'obertura del porus de transició de la permeabilitat mitocondrial (mPTP); i finalment, atenuant la cascada-inflamatòria oxidativa i regulant a la baixa els senyals apoptòtics dels cardiomiòcits.

Està àmpliament distribuït a les regions del cervell, incloent el nucli del tracte solitari, l'hipotàlem i el globus pàl·lid, i està implicat en una varietat de processos neurofisiològics com la regulació de l'estat d'ànim, la modulació del circuit de recompensa, la regulació de la funció del sistema nerviós autònom i el control motor, proporcionant una nova perspectiva per a la investigació de malalties neuropsiquiàtriques i trastorns del moviment. Pel que fa a la regulació de l'estat d'ànim, s'uneix a MOR en el circuit de recompensa per afectar l'alliberament de neurotransmissors com la dopamina i la serotonina, i participa en la regulació de respostes emocionals com el plaer i la sensació de realització.

Exhibeix un paper únic en la regulació de la funció motora: la microinjecció bilateral d'aquest al globus pàl·lid de rates indueix trastorns del moviment orofacial de manera dependent de la dosi-, amb l'efecte que persisteix durant 60 minuts sense atenuació a la dosi més alta, cosa que indica que no indueix la desensibilització dels receptors-motors. Aquesta troballa suggereix que l'endogen pot estar implicat en la patogènesi dels trastorns del moviment hipercinètic activant contínuament la MOR al globus pàl·lid, proporcionant una referència per a la investigació patològica i el cribratge d'objectius terapèutics de trastorns del moviment com la malaltia de Parkinson i la corea.

Com a agonista MOR altament selectiu, és un pèptid d'eina indispensable en la investigació científica bàsica, àmpliament utilitzat en la verificació de la funció MOR, l'anàlisi de la via de senyalització del receptor opioide i la investigació sobre els mecanismes del dolor i la neurofisiologia. La seva-especificitat del receptor i l'activitat biològica ben definides proporcionen una referència estàndard per a la detecció de nous lligands opioides i la verificació de les funcions dels subtipus de receptors, promovent una-investigació en profunditat sobre el mecanisme d'acció dels fàrmacs opioides.

L'any 1997, el científic nord-americà Zadina i el seu equip van aïllar i identificar per primer cop l'endomorfina-1-un tetrapèptid (seqüència: Tyr-Pro{-Trp{-Phe{-NH₂) amb una afinitat i una gran sensibilitat per al cribratge selectiv de teixits de mamífers a través d'extractes de mamífers. Els estudis van demostrar que té una constant de dissociació (Ki) de tan baixa com 1,11 nM per a MOR, amb una afinitat per als receptors δ o κ que és més de 500 vegades menor, demostrant una selectivitat significativament superior als pèptids opioides endògens tradicionals. Aquest descobriment va desafiar la noció anterior que les substàncies analgèsiques endògenes actuen només mitjançant mecanismes no selectius.

Estudis posteriors van confirmar que es distribueix àmpliament en regions clau-reguladores del dolor com el tronc cerebral, l'hipotàlem i la medul·la espinal, i que la seva alliberació augmenta amb una estimulació dolorosa. Els experiments amb animals van indicar que la seva injecció intracerebroventricular produeix un efecte analgèsic comparable a la morfina però sense efecte sostre (és a dir, l'efecte analgèsic continua augmentant amb l'augment de la dosi), i els seus efectes secundaris com l'addicció i la depressió respiratòria són significativament inferiors als dels opioides tradicionals. A més, també participa en la regulació cardiovascular (per exemple, la reducció de la pressió arterial) i la regulació immune (per exemple, la modulació de la funció microglial).