Semaglutida(enllaç:https://www.bloomtechz.com/synthetic-Chemical/Pepptide/semaglutide-Powder-Cas-910463-68-2.html) és un fàrmac que pertany a la classe dels agonistes del receptor peptídic-1 semblant a la insulina (GLP-1 RA).
1. Estructura molecular:
L'estructura molecular de Semaglutide és un polipèptid sintètic amb 38 residus d'aminoàcids. S'obté modificant l'estructura del pèptid natural semblant a la insulina-1 (GLP-1). Estructuralment, la semaglutida té una gran similitud amb l'extrem C-terminal de GLP-1, i té múltiples modificacions de residus d'aminoàcids.
2. Fórmula molecular i pes molecular:
La semaglutida té una fórmula química de C187H291N45O59 i un pes molecular d'aproximadament 4113,6 g/mol.
3. Propietats físiques:
És lleugerament soluble en aigua i soluble en alguns dissolvents orgànics com el metanol i l'acetonitril. La solubilitat de la semaglutida canvia amb el pH.
4. Propietats farmacològiques:
La semaglutida és un agonista del receptor peptídic-1 semblant a la insulina la principal acció farmacològica del qual és imitar l'acció del GLP-1 produït a l'organisme. S'uneix al receptor GLP-1 per estimular la secreció d'insulina i inhibir l'alliberament de glucagó. A més, la semaglutida també pot frenar la velocitat de buidat del tracte gastrointestinal i reduir l'absorció dels aliments, reduint així els nivells de sucre en sang. També suprimeix la gana, augmenta la sacietat i ajuda a controlar el pes.
5. Propietats farmacocinètiques:
Les propietats farmacocinètiques de la semaglutida inclouen l'absorció, la distribució, el metabolisme i l'excreció. S'absorbeix ràpidament després de la injecció subcutània i el temps per assolir la concentració plasmàtica màxima és d'uns 5 dies. A causa de la naturalesa d'acció prolongada de la semaglutida, proporciona un efecte farmacològic sostingut. Es metabolitza principalment per la insulinasa i altres vies metabòliques, i després s'excreta pels ronyons i les femtes.
6. Altres característiques:
La semaglutida té una alta estabilitat i es pot emmagatzemar en condicions normals d'emmagatzematge. Durant l'ús, la seva estabilitat no es veu afectada per lleugers canvis de temperatura, per la qual cosa no es requereix refrigeració.
La semaglutida (nom comercial: Ozempic) és un agonista del receptor de pèptids semblants a la insulina (GLP-1 RA) indicat per al tractament de la diabetis tipus 2. El mètode sintètic de la semaglutida es pot dividir en múltiples passos, incloent principalment la síntesi en fase sòlida, la síntesi en fase líquida i els passos de purificació. Els següents són els principals mètodes sintètics de Semaglutide:
1. Síntesi en fase sòlida:
- La síntesi de semaglutida sol començar amb la síntesi en fase sòlida.
- En primer lloc, el primer residu d'aminoàcid s'immobilitza sobre un suport sòlid per síntesi en fase sòlida.
- A continuació, protegir amb un grup protector Fmoc abans d'afegir el següent residu d'aminoàcid.
- Després de cada addició de residus d'aminoàcids, utilitzeu un dissolvent hidròfil com el disulfur de carboni per a l'elució i neteja.
2. Síntesi en fase líquida:
- Alliberament de les cadenes polipeptídiques del suport sòlid a la fase líquida un cop finalitzada la síntesi en fase sòlida.
- Utilitzeu un àcid (com l'àcid trifluoroacètic) o una base (com la n-butilamina) per desconnectar la cadena polipeptídica del suport sòlid.
- En condicions adequades, la cadena polipeptídica es transfereix a la fase líquida per a les reaccions posteriors.
3. Enllaç dels residus d'aminoàcids:
- Eliminació del grup protector corresponent, exposant el grup actiu del residu d'aminoàcids.
- Enllaceu els residus d'aminoàcids un per un mitjançant un activador com ara bis-(1-hidrazino)-1,3-diisopropilcarboimida.
4. Formació d'enllaços tioèter:
- Introducció de residus de cisteïna a la cadena polipeptídica.
- Utilitzar condicions de reacció i agents reductors adequats (com la trietilamina-trimercaptopropà) per afavorir la formació d'enllaços disulfur entre la cisteïna i altres aminoàcids.
5. Protecció de l'eliminació del grup:
- Un cop s'hagi muntat la cadena polipeptídica, s'han d'eliminar els grups protectors dels residus d'aminoàcids.
- El grup protector Fmoc es pot eliminar utilitzant condicions àcides o bàsiques adequades, i es poden eliminar altres grups protectors.
6. Purificació i confirmació de l'estructura:
- Purificació i confirmació de l'estructura de Semaglutide després de la finalització de la síntesi.
- Purificació i validació mitjançant tècniques cromatogràfiques com la cromatografia líquida d'alt rendiment i tècniques d'espectrometria de masses com l'espectrometria de masses.
Cal tenir en compte que els passos esmentats anteriorment són els passos principals en la síntesi de Semaglutide, i la síntesi real pot implicar més passos i ajustos intermedis. A causa de la protecció de patents, és possible que no es revelin les rutes i condicions sintètiques detallades. A més, la fabricació comercial de semaglutida es realitza normalment sota un estricte control de qualitat.
La semaglutida és un agonista del receptor -1 de pèptids semblants a la insulina (GLP-1 RA) desenvolupat per la companyia farmacèutica danesa Novo Nordisk per al tractament de la diabetis tipus 2. Té beneficis com reduir el sucre en sang, reduir el pes i millorar la resistència a la insulina. La història del descobriment de Semaglutide es remunta als anys 90, que s'introduirà amb detall a continuació:
A principis de la dècada de 1990, l'equip d'investigació de Novo Nordisk va començar a investigar la possibilitat de tractar la diabetis imitant el pèptid semblant a la insulina-1 (GLP-1). El GLP-1 és una hormona secretada per l'intestí prim que promou la secreció d'insulina, inhibeix l'alliberament de glucagó i retarda el buidatge gastrointestinal. Tanmateix, com que el GLP-1 es degrada fàcilment in vivo, la seva curta vida mitjana limita la seva aplicació com a fàrmac per al tractament de la diabetis.
Per tal de superar la curta vida mitjana del GLP-1 i millorar l'estabilitat, els investigadors de Novo Nordisk van utilitzar tècniques d'enginyeria genètica per modificar la seqüència d'aminoàcids del GLP-1 per produir un producte més estable i durador. analògic, agonista del receptor del pèptid-1 (GLP-1 RA). Aquest estudi innovador es va informar per primera vegada l'any 1996.
Durant els propers anys, l'equip d'investigació va perfeccionar i optimitzar encara més aquests GLP-1 RA. Van provar diversos mètodes, com ara modificar la seqüència d'aminoàcids, introduir residus de sucre i àcids grassos, etc., per millorar l'activitat i l'estabilitat del fàrmac.
L'any 2005, els investigadors de Novo Nordisk van sintetitzar per primera vegada la semaglutida i la van confirmar com un potent GLP-1 RA. La semaglutida té una alta afinitat pel receptor GLP-1, pot imitar l'efecte del GLP-1 i té un efecte d'acció prolongada i es pot administrar per injecció subcutània.
Posteriorment, els assaigs clínics van començar per avaluar l'eficàcia i la seguretat de la semaglutida en el tractament de pacients amb diabetis tipus 2. Els assaigs van cobrir diferents poblacions de pacients i rangs de dosis i els van comparar amb altres fàrmacs per a la diabetis.
El 2017, Novo Nordisk va publicar els resultats d'un assaig clínic important, dient que Semaglutide havia aconseguit resultats notables en el tractament de la diabetis tipus 2. L'assaig, anomenat SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6, va incloure uns 3,000 pacients i va comparar la semaglutida, així com altres GLP-1 RA, amb un placebo. Els resultats van mostrar que els pacients tractats amb semaglutida van mostrar beneficis significatius per reduir els nivells de sucre en sang, reduir el pes corporal i millorar la resistència a la insulina.
A partir dels resultats d'aquests assaigs clínics, Novo Nordisk va presentar una nova sol·licitud de medicament per a Semaglutide a la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA el 2017 i va ser aprovada per a la seva comercialització a finals de 2017. Posteriorment, Semaglutide també ha estat aprovada per altres països i regions, i s'utilitza com a fàrmac de primera línia per al tractament de la diabetis tipus 2.
Des de llavors, la semaglutida també s'ha mostrat prometedora en altres àrees. Per exemple, estudis recents han demostrat que les dosis baixes de semaglutida també tenen efectes favorables sobre el control del pes i el tractament de l'obesitat, fent de semaglutide un potencial fàrmac contra l'obesitat.
En general, la història del descobriment de la semaglutida es remunta a principis dels anys noranta. Mitjançant la modificació i l'optimització de GLP-1, Novo Nordisk va sintetitzar amb èxit aquest GLP-1 RA estable i d'acció prolongada, i va confirmar la seva eficàcia i seguretat com a fàrmac per al tractament de la diabetis tipus 2. Després d'anys d'investigació i assaigs clínics, la semaglutida s'ha convertit en un fàrmac important per al tractament de la diabetis i l'obesitat.