Benzimidazolés un compost heterocíclic de nitrogen important, que té una àmplia gamma d'activitats biològiques i aplicacions farmacèutiques. En la síntesi orgànica, els mètodes sintètics de Benzimidazol inclouen principalment els següents:
1. Mètode diazo:
El mètode del diazoni és un dels mètodes tradicionals per a la preparació de benzimidazol. Com es mostra a la figura següent, primer reaccioneu el nitrobenzè amb aldehids o cetones per generar compostos diazoic que contenen acil i, a continuació, utilitzeu catalitzadors de coure per a les reaccions d'acoblament de Kanaiji per generar benzimidazol.
La preparació de Benzimidazol pel mètode del diazoni és feixuga, té alts requisits per a dissolvents i les condicions de reacció són relativament dures, de manera que generalment no és adequada per a la producció industrial i la síntesi a gran escala.
Els següents són els passos experimentals de la síntesi de diazoni de benzimidazol:
Pas 1: Preparació de la sal de nitrit d'anilina:
Agafeu una quantitat adequada d'anilina (1 mmol) i afegiu-la a 10 mL d'àcid acètic glacial i 5 mL d'aigua i, a continuació, afegiu lentament nitrit de sodi (1 mmol) a la solució. Després d'agitar durant 5 minuts, poseu-lo al bany maria a 0 graus per controlar la temperatura. Durant la reacció, els reactius s'han de mantenir per sota de 0 graus. Controlar la temperatura dels reactius és fonamental perquè el nitrit és inestable i es descompon fàcilment. Després que la reacció arribi a un nivell satisfactori, el nitrit d'anilina s'ha d'utilitzar immediatament en la següent reacció.
Pas 2: Preparació de la sal de benzè-1,2-diazoni:
El benzè{{0}},2-diona (1 mmol) es va dissoldre en una solució d'hidròxid de sodi (1 mmol). A continuació, afegiu nitrit preparat amb anilina i reaccioneu a 0 graus durant 2-3 hores fins que la reacció estigui completa. Durant la reacció, la temperatura s'ha de controlar per sota dels 0 graus. Després de la reacció, el producte resultant forma un sòlid l'estructura del qual es pot determinar espectroscòpicament.
Pas 3: Preparació de benzimidazol:
Prendre benzè{{0}},2-sal de diazoni (1 mmol), afegir tioacetat de dietil (2 mmol), remenar i reaccionar a 0 graus durant 2-3 hores fins que la reacció sigui completa. Un cop finalitzada la reacció, la solució de reacció es va afegir gota a gota a aigua freda per formar un precipitat. Després del tractament amb àcid diluït, el producte es va extreure amb cloroform i el precipitat es va assecar sobre Na2SO4. L'estructura del producte obtingut es pot analitzar mitjançant espectroscòpia RMN.
2. Mètode de dissolvent orgànic:
El mètode de dissolvent orgànic és un mètode econòmic i convenient per a la síntesi de benzimidazol. Primer, l'àcid ftàlic i l'aminofenol es condensen per calor per generar 1,2-fenilendiamina (és a dir, o-fenilendiamina), i després es reaccionen escalfant en un dissolvent orgànic per obtenir benzimidazol. El mètode no necessita massa catalitzadors i condicions de reacció, i té un funcionament senzill i un alt rendiment.
pas:
(1) Tritura 2-aminobenzonezimidazol:
Afegiu 2-aminobenzonezimidazol al molí de boles i feu una mòlta de boles juntament amb el cos de la mòlta de boles i el medi de mòlta de boles fins que es polveritzi uniformement per obtenir una pols de mida de micres. El propòsit de la trituració és augmentar la superfície específica de l'2-aminobenzonezimidazol, que és beneficiós per a la reacció posterior.
(2) Reacció d'acilació:
Afegiu l'2-aminobenzonezimidazol polveritzat i els reactius d'àcid carboxílic o anhídrid a la cassola de reacció en una proporció determinada, introduïu-hi un gas inert (com el nitrogen) i inicieu la reacció d'acilació a una temperatura determinada. Les condicions específiques de reacció varien amb diferents reactius i dissolvents. En general, la temperatura de reacció està entre 70-120 graus C i el temps de reacció és de 4-24 hores.
(3) Augment alcalí:
Després de la reacció, afegiu una certa quantitat d'àlcali (com ara sulfat de sodi, hidròxid de sodi, etc.) per afavorir la finalització de la reacció. La quantitat de base afegida és generalment 1-2 vegades la massa del reactiu d'àcid carboxílic o anhídrid, i el temps de reacció és de 10-30 minuts.
(4) Separació i purificació:
La mescla de reacció es va abocar en un embut de separació, es va esbandir amb aigua i altres dissolvents per obtenir un producte intermedi blanc lletós. El producte intermedi es va transferir a un evaporador rotatiu i es va eliminar el dissolvent controlant la temperatura i el buit per obtenir un producte purificat preliminar. Finalment, el producte es pot assecar en un dessecador per obtenir el producte Benzimidazol.
En termes generals, el procés de preparació de benzimidazol basat en el mètode de dissolvent orgànic és relativament senzill, però s'ha de prestar atenció a la selecció de les condicions de reacció i la purificació de productes intermedis durant la reacció. Mitjançant proves i optimitzacions repetides, es pot obtenir benzimidazol d'alta puresa.
3. Mètode de clorur de zinc:
El mètode del clorur de zinc també és un mètode important per a la preparació de benzimidazol. En reaccionar l'halobenzè amb la urea, es genera 2-halofenilurea i després es sotmet a una reacció de substitució amb un catalitzador de clorur de zinc per generar benzimidazol. El catalitzador de clorur de zinc té un paper important en aquesta reacció, que pot augmentar la velocitat de reacció i el rendiment.
Els passos del mètode del clorur de zinc són els següents:
3.1. Pretractament: Recollir les matèries primeres i reactius necessaris. Les principals matèries primeres per a la síntesi de benzimidazol són substàncies 1,2-fenilendiamina i acetil. A més, calen reactius com ara carbonat de sodi, clorur de zinc i etanol.
3.2. Prepareu els reactius: primer dissoleu la fenilendiamina en 10 ml d'etanol i remeneu fins que es dissolgui completament. A continuació, s'hi va afegir un 37 per cent d'HCl i es va continuar agitant. Afegiu prou carbonat de sodi per ajustar el pH del sistema de reacció a uns 7-8 i, a continuació, afegiu etanol.
3.3. Afegiu clorur de zinc: dissol el clorur de zinc en una quantitat adequada d'etanol i, a continuació, afegiu-lo lentament al reactiu sense deixar de remenar. La temperatura de la massa de reacció es va mantenir per no superar els 30 graus després de l'addició.
3.4. Reacció: Agiteu el reactiu a temperatura ambient durant 3-6 hores fins que es formi el producte. Durant la reacció, es pot generar una petita quantitat de clorur d'hidrogen, que s'ha d'eliminar a temps.
3.5. Recuperació del producte: un cop finalitzada la reacció, la solució de reacció es filtra a través de paper de filtre i s'obté un producte sòlid després de la filtració. El producte es va tornar a dissoldre amb 10 ml d'etanol i es va decolorar amb carbó actiu per obtenir un producte pur.
3.6. Prova de producte: prova de la puresa, l'estructura i les propietats físiques del producte, com ara la mesura del seu punt de fusió, espectre i altres propietats, per determinar si el producte compleix els requisits. En el funcionament real, cal optimitzar les condicions de reacció, inclosa la temperatura de reacció, el temps de reacció, la quantitat de reactiu i altres factors, per tal d'aconseguir un millor efecte de reacció i rendiment del producte.
En el mètode del clorur de zinc Benzimidazol, el clorur de zinc actua com a catalitzador per ajudar a la reacció de condensació dels compostos d'anilina i acetil. El benzimidazol produït pel mètode té una gran finesa, controlabilitat i alta eficiència, i és un dels mètodes de síntesi importants del benzimidazol.
4. Mètode de catàlisi metàl·lica:
El mètode catalitzat per metalls és un dels mètodes emergents per a la preparació de benzimidazol, i els catalitzadors metàl·lics d'ús habitual inclouen pal·ladi, coure, ferro i similars. Entre ells, el catalitzador de pal·ladi s'utilitza àmpliament en la preparació de benzimidazol. El mètode específic és que s'afegeixen reactius com la p-fenilendiamina i l'àcid acilfòrmic aromàtic al sistema de reacció i el benzimidazol es genera mitjançant la reacció d'oxidació del catalitzador de pal·ladi.
4.1. Mètode catalític de níquel:
La síntesi de benzimidazol mitjançant catalitzador de níquel es realitza mitjançant la reacció d'acoblament creuat de CN d'amines aromàtiques mitjançant intermedis carbonílics. Els passos específics de la síntesi són els següents:
Pas 1: En condicions bàsiques, es preparen hidròxids d'amines aromàtiques i es converteixen en donants d'amines aromàtiques. En la reacció, cal utilitzar un agent reductor de metalls (com Zn) per reduir l'àtom de nitrogen de l'amina aromàtica.
Pas 2: el donant i el carbè (CHCl3/TMF/Ni) es van afegir a la reacció i el catalitzador es va reduir a Ni (0) per Ni (CO)4 per formar un intermedi carbonil, que es va formar per reacció d'addició amb carbè.
Pas 3: sota les condicions d'escalfament i agitació, l'intermedi forma el compost corresponent de benzimidazol mitjançant transferència interna de protons, i el producte es pot purificar mitjançant extracció d'aigua i cromatografia en columna.
4.2. Mètode catalitzat per pal·ladi:
L'ús de catalitzador de pal·ladi per sintetitzar benzimidazol és un mètode amb alta selectivitat, alt rendiment i ràpida velocitat de reacció. Els passos d'aquest mètode són els següents:
Pas 1: reacció de condensació d'anilina i àcid aromàtic (o halogenur d'aril funcionalitzat) en condicions bàsiques per generar benzamida d'àcid aromàtic.
Pas 2: afegir un catalitzador de pal·ladi i una substància alcalina per fer que l'àcid aromàtic benzamida experimenti una reacció de deshidratació per formar una amida aromàtica, i després reaccionar amb un aldehid o una cetona per generar un intermedi que conté enllaços NC i CC.
Pas 3: L'intermedi es redueix catalíticament mitjançant un catalitzador de pal·ladi per formar el producte corresponent de Benzimidazol.
En conclusió, la síntesi catalitzada per metalls de Benzimidazol té molts avantatges, com ara una bona especificitat, alta eficiència, economia i fàcil operació. Aquest article descriu els dos mètodes més comuns per a la síntesi de benzimidazol: catalitzat per níquel i catalitzat per pal·ladi. Especialment el mètode de catàlisi de pal·ladi s'ha utilitzat àmpliament en la producció industrial de benzimidazol a causa dels seus avantatges d'alta selectivitat, velocitat de reacció ràpida i funcionament senzill.
A més, hi ha altres mètodes sintètics, com ara la reacció de condensació de naftalè i urea per generar benzimidazol i similars. En termes generals, hi ha diversos mètodes sintètics de benzimidazol, i es pot seleccionar un mètode adequat segons diferents condicions de reacció i sistemes de reacció.