Tianeptinaés un medicament antidepressiu que es presenta com una pols blanca o semblant a un blanc que té un gust amarg. Té una bona solubilitat, la solubilitat en aigua és de 7,91 g/L, però és insoluble en alguns dissolvents orgànics, com l'acetona, el cloroform i el dimetilsulfòxid. Relativament estable en condicions seques i ombrejades, però susceptible a l'oxidació i la hidròlisi a la llum solar i condicions humides. S'ha d'emmagatzemar en un ambient hermètic, fosc i sec. És un fàrmac antidepressiu amb bones propietats físiques. Per tant, és de gran importància estudiar la síntesi i l'aplicació de la substància.
La tianeptina (àcid buspirànic) és un fàrmac antidepressiu que millora els símptomes depressius mitjançant la modulació dels neurotransmissors i la neuroreactivitat. Es pot preparar per una sèrie de rutes sintètiques diferents, que descriurem amb detall a continuació.
1. Mètode de síntesi in situ:
El mètode va ser desenvolupat originalment l'any 1980 pel químic francès Antoine Nonclercq. En aquest mètode, les solucions d'àcid benzoic (un compost fàcilment disponible) i tiofencarbaldehid es barregen i s'escalfen en presència d'una base per formar àcid buspirònic. Aquesta reacció s'obté per reacció d'addició d'àcids nucleics (addició de conjugat) i reacció de lactonització sobre el carbonil del tiofen formaldehid.
La tianeptina és un fàrmac utilitzat per tractar la depressió. El seu mètode de síntesi in situ inclou els tres passos següents:
1.1. L'àcid ftàlic reacciona amb l'acetal d'isopropanol per formar o-isopropoxibenzoat de diisopropil (DPA).
Equació de la reacció: àcid ftàlic més 2-isopropanol → o-isopropoxibenzoat de diisopropil més H2O*
Primer, afegiu àcid ftàlic i isopropanol al reactor, barregeu-ho bé remenant i escalfant. A continuació, afegiu el catalitzador d'acetal i l'estabilitzador, després augmenteu la temperatura de reacció a 120 graus i feu la reacció durant 4-6 hores. Finalment, el producte de reacció es va refredar i es va filtrar.
1.2. El DPA reacciona amb l'òxid d'etilè per generar àcid 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioxolinil-3,5-diisopropoxibenzoic (THB).
Equació de la reacció: o-isopropoxibenzoat de diisopropil més òxid d'etilè → 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioxolil-3, 5-àcid diisopropoxi fenilbenzoic més 2-isopropanol
Primer afegiu DPA i òxid d'etilè a l'olla de reacció, escalfeu-lo a uns 80 graus i continueu la reacció durant 5-6 hores. Els productes es formaran gradualment. Un cop finalitzada la reacció, primer s'extreu el producte amb isopropanol i, a continuació, l'extracte es sotmet a una extracció en capes amb una certa proporció d'aigua per obtenir el producte THB.
1.3. En presència de ciclopropanona i àcid 6-aminocaproic, el THB pateix acilació, reducció de carbonil i descarboxilació per generar tianeptina.
Equació de la reacció: 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioxolinil-3,5-àcid diisopropoxibenzoic més ciclopropanona més 6-àcid aminocaproic més H2SO4 → Tianeptina més CO2 més H3PO4 més H2O
Primer poseu tot el THB, la ciclopropanona i l'àcid 6-aminocaproic a la cassola de reacció i afegiu H2SO4 com a catalitzador. La temperatura de reacció es va augmentar a 80-85 graus C, i el temps de reacció va continuar durant 6-8 hores fins que la reacció es va completar completament. A continuació, el producte de reacció es refreda, es neutralitza, es filtra, es renta i s'asseca per obtenir finalment el producte Tianeptine d'alta puresa.
En resum, el mètode de síntesi in situ de Tianeptine inclou múltiples passos com ara la reacció acetal, la reacció d'òxid d'etilè i l'acilació, la reducció de carbonil i la reacció de descarboxilació. En el procés de preparació real, cal garantir el control de les condicions de reacció, l'ús de catalitzadors i la purificació dels productes, per tal d'obtenir productes de Tianeptine d'alta qualitat.
2. Mètode de síntesi de Giacomini:
El principi d'aquesta síntesi és fer reaccionar el clorur de 5-cloro-tiofen-2-formil amb bromoacetat per generar 5-cloro-2-({2-bromoetoxi)-tiofè. A continuació, el 5-cloro-2-(2-bromoetoxi)tiofè es fa reaccionar amb el benzoat per produir 5-cloro-2-({2-metoxifenil)-butanespironat. Aquest compost s'hidrolitza per produir tianeptina.
El mètode sintètic Giacomini és una mena de ruta sintètica que s'utilitza habitualment de la tianeptina, i el seu principi de reacció química és el següent:
1. En presència d'àcid sulfúric, la 2,5-dimetilanilina reacciona amb el percarbonat de potassi per formar dimetilaril cetona.
2. La reacció de condensació de Knoevenagel de la dimetilaril cetona i el tiadiazol sota la catàlisi de l'àcid sulfúric dóna àcid 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenoic.
3. L'àcid 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenoic experimenta una reducció d'hidrogenació en presència de borohidrur de sodi per generar tianeptina.
Passos sintètics:
(1) Síntesi de dimetil aril cetona:
(1.1) Poseu 2,5-dimetilanilina i percarbonat de potassi en un matràs de reacció, afegiu una petita quantitat d'àcid sulfúric i remeneu per barrejar.
(1.2) Afegiu una gran quantitat d'àcid sulfúric i reaccioneu durant 2 hores sota control de temperatura. La temperatura de reacció s'ha de mantenir entre 0 graus i 5 graus . Després de la reacció, es va obtenir per filtració un precipitat de color verd herba.
(1.3) El precipitat es va afegir al cloroform i es va recristal·litzar amb etanol per obtenir cristalls blancs semblants a una agulla. Després de filtrar i assecar, es va obtenir el producte dimetilaril cetona.
(2) Síntesi de l'àcid 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenoic:
(2.1) Afegiu dimetilaril cetona i tiadiazol al ciclohexà i remeneu per barrejar.
(2.2) Afegiu una gran quantitat d'àcid sulfúric i reaccioneu a 40 graus durant 30 minuts. Després de la reacció, es va refredar a temperatura ambient, es va afegir bromació per separat i es va tornar a reaccionar a 40 graus durant 1 hora. Un cop completada la reacció, es va obtenir una capa vermella de carbonat sòdic.
(2.3) La capa vermella de carbonat de sodi es va filtrar per obtenir el producte de l'àcid 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenoic.
(3) Síntesi de Tianeptine:
(3.1) Afegiu àcid 7-(2,5-dimetilfenil){-3-tiadiazolil-2-butenoic i borohidrur de sodi a l'etanol i remeneu per barrejar.
(3.2) A temperatura ambient, es va afegir diclorometà lentament gota a gota a la solució de reacció amb agitació constant i es va fer reaccionar durant 2 hores. L'escalfament s'ha de continuar durant el procés per garantir el progrés de la reacció.
(3.3) Un cop finalitzada la reacció, s'afegeix gota a gota àcid clorhídric diluït fins a pH 2. La capa orgànica es va extreure amb n-hexà i el procés d'extracció es va repetir diverses vegades per eliminar les impureses. Després, el dissolvent s'elimina per filtració per obtenir el producte de Tianeptine.
3. Ruta de Lundbeck:
El material de partida de la ruta de Lundbeck és l'àcid 2-(4-fluorofenil)propanoic, que es sintetitza mitjançant reaccions d'acilació i reordenació a 5-metil-2-(4- fluorofenil)-4-fenil-etil 4,5-dihidrotiofen-3-carboxilat. A continuació, aquest carboxilat d'etil s'hidrogena per produir 5-metil-2-(4-fluorofenil)-4-fenil-4,5-dihidrotiofè{{16 }}hidroxiacetat. Aquest glicolat d'etil experimenta ciclació en condicions alcalines per produir tianeptina.
4. Alexander McClay Williams:
Aquest mètode es basa en reaccions de carbonilació. Primer, 1,4-dipropionat de butandiol i 3-amino-5-bromotiofè experimenten una reacció de condensació en presència de DMF. A continuació, el compost obtingut després de la desprotecció s'acila amb àcid benzoic en presència de carbonat de potassi. Finalment, aquest producte se sotmet a hidròlisi i lactonització en condicions alcalines per produir Tianeptina.
5. Mètode de síntesi de Rao S. Rapaka:
En aquest mètode, el 5-bromo-2-tiofeno taronja reacciona amb clorur de sulfonil per generar 5-bromo-2-sulfonil clorotiofè. A continuació, aquest compost es fa reaccionar amb àcid benzoic en DMF per donar 5-benzoiloxi-2-sulfonilclorotiofè. Després es fa reaccionar amb etilendiamina a alta temperatura per formar la sal sòdica de Tianeptine.
Resumeix:
La tianeptina és un potent fàrmac antidepressiu que s'utilitza àmpliament a tot el món. Els cinc mètodes sintètics introduïts anteriorment tenen diferents fonts d'intermedis i condicions de reacció, cadascun amb els seus propis avantatges i desavantatges. Entre ells, el mètode de síntesi in situ té reaccions senzilles i matèries primeres de fàcil obtenció; la qualitat intermèdia de la ruta de Lundbeck és relativament alta, el rendiment és baix i es genera una gran quantitat de residus; la principal dificultat de la ruta de síntesi d'Alexander McClay Williams rau en la reacció de diversos passos; el mètode de síntesi de Rao S. Rapaka La qualitat dels intermedis és superior i requereix una preparació acurada, mentre que el mètode Giaco Mni és més complicat, però pot obtenir rendiments més elevats.