Per què la pasireòtida causa diabetis?

Pasireòtida, una nova somatostatina bàsica amb un extraordinari perfil de confinament del receptor, ha sorgit com una opció de tractament prometedora per a diferents circumstàncies neuroendocrines com l'acromegàlia i la malaltia de Cushing. Un dels efectes secundaris més destacats del producte és la diabetis o l'empitjorament de la hiperglucèmia, malgrat els seus beneficis terapèutics. La prevalença i la gravetat d'aquest efecte secundari, així com les estratègies de gestió de la pràctica clínica per a la hiperglucèmia induïda per pasireòtida, seran objecte de la nostra investigació sobre els mecanismes fonamentals pels quals causa diabetis.

L'aparició de la hiperglucèmia està influenciada significativament pel mecanisme d'acció innegable de Pasireotide, que s'exemplifica per la seva àmplia afinitat limitant per una varietat de subtipus de receptors de somatostatina, especialment SSTR5. Els receptors de la somatostatina normalment es comuniquen amb diversos teixits, inclòs el pàncrees, on controlen el lliurament d'insulina i l'aïllament de glucosa. La majoria de la gent està d'acord que el potencial del producte per causar diabetis es deu principalment als seus efectes únics sobre aquests receptors, que el diferencien d'altres anàlegs de la somatostatina.

SSTR5 és especialment sensible a les cèl·lules beta del pàncrees que alliberen insulina. Un factor important en l'aparició de la hiperglucèmia és la inducció del producte del bloqueig significatiu de l'alliberament d'insulina de SSTR5. Diferents vies intracel·lulars de salutació participen en aquest impacte inhibidor, per exemple, prevenir la retenció de calci i reduir els nivells d'AMP cíclic (AMPc), que són essencials per a la descàrrega d'insulina.

També pot desactivar la capacitat química de la incretina, a més dels seus efectes immediats sobre l'alliberament d'insulina. Els compostos sintètics d'incretina, per exemple, el pèptid semblant al glucagó-1 (GLP-1) i el polipèptid insulinotròpic subordinat a la glucosa (GIP), es donen des de la llum d'accés estomacal de la utilització dels aliments i estimulen l'alliberament d'insulina en una manera subordinada a la glucosa. Els nivells químics d'incretina poden baixar a causa de l'activació del producte de SSTR5 a les cèl·lules de descàrrega d'incretina estomacal, impedint encara més l'emissió d'insulina i l'homeòstasi de la glucosa.

A més, els seus efectes sobre la secreció d'insulina es poden veure agreujats pel seu impacte en la sensibilitat a la insulina. Els efectes hiperglucèmics del medicament poden empitjorar encara més si SSTR5 s'activa en teixits perifèrics com el fetge i el múscul esquelètic. Aquesta comprovació d'insulina pot estar mediada a través de diverses parts, recordant els canvis de les vies de captació de la insulina i els canvis en l'enunciació i la capacitat del transportador de glucosa.

El producte causa hiperglucèmia a través d'una varietat de mecanismes complexos i complexos, com ara una alteració de l'alliberament d'insulina, una disminució de la capacitat química de la incretina i una disminució de la resposta a la insulina. L'estat metabòlic ocult de cada pacient, la inclinació hereditària i altres atributs clínics poden afectar els compromisos generals d'aquestes variables.

És essencial tenir en compte que els efectes hiperglucèmics del producte, que són causats principalment pel seu desenvolupament a SSTR5, també poden ser deguts al seu perfil d'unió al receptor més alt. La parcialitat del producte per a altres subtipus de receptors de somatostatina, com SSTR1, SSTR2 i SSTR3, pot afectar el seu impacte general en la digestió de la glucosa. No obstant això, no està clar què contribueixen específicament aquests receptors.

Per tal de desenvolupar estratègies que redueixin aquest efecte negatiu i millorin el pensament del pacient, és essencial tenir una comprensió a fons dels components que causen la diabetis en general causada pel producte. Pot ser possible desenvolupar noves teràpies o tractaments combinats que minimitzin el potencial del fàrmac per causar diabetis mantenint els seus beneficis terapèutics concentrant-se en les vies específiques implicades en la hiperglucèmia induïda pel producte, com ara la secreció d'insulina, la funció de l'hormona incretina i la insulina. sensibilitat. Això es podria aconseguir mitjançant la creació de nous tractaments o combinacions de tractaments. Això es podria aconseguir mitjançant el desenvolupament de nous medicaments o combinacions de tractament. En concentrar-se en els beneficis curatius de la recepta, això es podria aconseguir.

S'ha fet una investigació àmplia sobre la freqüència i la gravetat de la hiperglucèmia provocada per l'ús de pasireòtida, tant en assaigs clínics com en entorns reals. Les conseqüències d'aquests exàmens aclareixen l'abast del problema i els possibles factors d'apostes per a la diabetis provocats pel producte.

En els primers clínics bàsics de l'etapa III per al producte en pacients amb malaltia de Cushing i acromegàlia, la hiperglucèmia es va reconèixer com possiblement l'efecte discrecional més notable. Malgrat el 73% dels pacients de Cushing tractats amb pasireòtida, es van produir ocasions hostils relacionades amb la hiperglucèmia en el 36% dels pacients del grup de referència de la revisió subjacent. El paquet de productes generalment tenia una taxa més alta d'hiperglucèmia de grau 3 o 4, que es produeix quan els nivells de glucosa en sang són superiors a 250 mg/dL (23% enfront del 8%).

En aquesta línia, els pacients tractats amb producte van tenir un refresc més alt d'hiperglucèmia a la clau d'acromegàlia (PAOLA) que altres pacients tractats amb somatostatina simple (65% versus 30%). A més, el paquet de productes tenia una velocitat d'hiperglucèmia més alta de grau 3 o 4 (21 per cent enfront del 8%).

Pasireòtida-la hiperglucèmia induïda pot ser greu o delicada, segons el pacient. Tot i que pacients específics podrien cultivar una diabetis clara que requereixi un tractament farmacològic seriós, diversos pacients podrien experimentar augments delicats dels nivells de glucosa en sang que es poden controlar amb canvis dietètics i una notació prolongada. Mentre que el 42% dels pacients amb la malaltia de Cushing tractats amb pasireòtida van començar a prendre medicaments antidiabètics, només l'11% del grup de referència ho va fer.

Hi ha una sèrie de factors que poden influir en la probabilitat i la gravetat de la hiperglucèmia induïda per pasireòtids. Quan el producte s'ha de lliurar, les persones amb diabetis o amb un control de glucosa alterat, sens dubte experimentaran una hiperglucèmia més severa. En l'acromegàlia fonamental, els nivells d'HbA1c dels individus amb diabetis o obstrucció de la glucosa paralitzada eren superiors als dels individus amb una concentració normal de glucosa.

A més, la hiperglucèmia provocada per pasireòtids es pot aconseguir amb altres qualitats clíniques com l'edat, el registre de pes (IMC) i el suport familiar de la diabetis. En els pacients de Cushing tractats amb ella, l'edat més establerta i un IMC més alt es van veure relacionats amb una aposta més greu d'hiperglucèmia.

La recurrència i la gravetat de la hiperglucèmia també es poden veure afectades per la gravetat i la durada del tractament del producte. El producte en una part més alta (900 mg dues vegades regular) es va associar amb una aposta més alta d'impactes opcionals relacionats amb la hiperglucèmia en la malaltia de Cushing fonamental que el producte en un segment inferior (600 mg dues vegades al dia). Així, avaluacions certificables han demostrat una aposta més alta de diabetis en pacients tractats amb pasireòtida.

És fonamental tenir en compte que, malgrat que el seu ús s'associa a una simple recurrència de la hiperglucèmia, la gran majoria dels pacients són capaços d'aconseguir un control glucèmic amb la connexió adequada. Per controlar els seus nivells de glucosa, el 68% dels pacients amb la malaltia de Cushing amb hiperglucèmia tenien l'opció de prendre un enemic de la medicina per a la diabetis o prendre menys producte.

Per il·luminar les tècniques de determinació, cribratge i consell del pacient, és fonamental tenir una bona comprensió de la repetició i la gravetat de la hiperglucèmia provocada per aquesta. Pot ser possible limitar l'impacte d'aquest resultat inevitable i treballar en la comprensió dels resultats identificant pacients que desenvoluparan de manera irrefutable diabetis induïda pel producte, completant la detecció adequada i examinant realment els espectacles, començant intervencions breus i persuadidores quan sigui necessari.

El maneig de la diabetis causada per la pasireòtida requereix un procediment desconcertant que incorpori marcs de seguretat, detecció i intervenció del pacient. Mitjançant una estratègia de gestió proactiva i individualitzada, pot ser possible augmentar les propietats restauradores del producte alhora que es minimitza el risc d'hiperglucèmia i la seva gravetat.

L'elecció del pacient és un primer pas essencial per abordar el risc de diabetis induïda per pasireòtida. Els pacients s'han de sotmetre a una avaluació metabòlica completa, que inclou proves de diabetis i tolerància deteriorada a la glucosa, abans de començar el seu tractament. Els pacients més experimentats, amb un fitxer de pes més elevat (IMC) o amb diabetis poden requerir sistemes per a una revisió i una mediació més escalades. A més, els pacients amb antecedents familiars de diabetis o amb altres factors d'apostes, com la diabetis, també poden requerir aquestes tècniques.

El seguiment rutinari dels límits glucèmics és essencial per als pacients que es consideren candidats adequats per al tractament del producte. Els nivells de glucosa plasmàtica en dejú i d'HbA1c del pacient s'han d'avaluar a l'inici del tractament i la freqüència del seguiment s'ha d'adaptar al perfil de risc del pacient. En els preliminars de la malaltia de Cushing, la hiperglucèmia es produiria en general durant els primers mesos de la seva teràpia, amb la importància d'una observació breu i fiable en aquest moment essencial.

En cas que es produeixi hiperglucèmia mentre s'està produint, se suposa que un tractament breu evitarà que la malaltia progressi cap a inconsistències de glucosa més escandaloses. Mentre s'elabora un pla de tractament singular per a la hiperglucèmia provocada pel producte, s'hauria de tenir en compte de totes maneres la gravetat de l'augment de la glucosa, l'estat metabòlic fonamental del pacient i altres elements clínics.

Els canvis en la dieta i el treball més actiu poden ser el tractament principal per als pacients amb hiperglucèmia suau. Per millorar encara més la capacitat de resposta a la insulina, els pacients han de ser educats sobre la importància de mantenir una dieta saludable, centrar-se en sucres i fibra complexos i fer activitat física regularment.

En el cas que només els canvis en la forma de vida siguin deficients per aconseguir el control glucèmic, podrien ser necessàries mediacions farmacològiques. La metformina, un sensibilitzant a la insulina, és una gran part del temps en el tractament de primera líniaPasireòtida-Incitació a la diabetis, especialment en pacients amb nivells de glucosa més lleus. En pacients tractats amb productes, s'ha demostrat que la metformina també fomenta la consciència de la insulina i disminueix els nivells d'HbA1c.

El desenvolupament de fàrmacs antidiabètics alternatius pot ser crucial per als pacients amb hiperglucèmia més greu o aquells que no responen prou a la metformina. Els inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), que revisen la capacitat de fabricació d'incretina, han demostrat una garantia per regular la hiperglucèmia provocada per pasireòtid. En un petit estudi de pacients amb malaltia de Cushing tractats amb pasireòtida, l'extensió de l'inhibidor de la DPP-4 vildagliptina va provocar canvis fonamentals en el control glucèmic.

Els pacients amb hiperglucèmia severa o aquells amb diabetis que ha progressat durant un període de temps més llarg poden necessitar ocasionalment tractament amb insulina per aconseguir un nivell més manejable de control glucèmic. El perfil de glucosa de cada pacient, els factors d'estil de vida i altres característiques clíniques s'han de tenir en compte a l'hora de dissenyar els règims d'insulina.

La seva suspensió o disminució de peces podria ser fonamental per a determinats pacients, sense tenir en compte els medicaments farmacològics. La reducció de la dosi del producte va millorar el control glucèmic en un subconjunt de participants de l'assaig de la malaltia de Cushing que van desenvolupar hiperglucèmia. No obstant això, s'ha d'avaluar cada cas individual per determinar si s'ha de reduir o suspendre a causa de la possibilitat d'hiperglucèmia no controlada.

El desenvolupament i la modificació regular dels procediments de la junta són essencials per garantir un control glucèmic òptim i limitar les confusions prolongades de la diabetis induïda per pasireòtida. S'ha de posar èmfasi als pacients en l'autocontrol dels nivells de glucosa en sang, la presa dels medicaments prescrits i la notificació al seu metge de qualsevol símptoma nou o que empitjori.

Tot plegat, la diabetis provocada per pasireòtida requereix una metodologia proactiva, individualitzada i diversa. Pot ser possible limitar la probabilitat i la realitat de la hiperglucèmia associadaPasireòtidautilitzar alhora que promou els beneficis de suport d'aquesta nova somatostatina bàsica seleccionant acuradament els pacients, completant els enfocaments d'intervenció i observació adequats i participant en esdeveniments coherents i plans de canvi dels líders.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... i Boscaro, M. (2012). Un estudi de fase 3 de 12-mes de pasireòtida a la malaltia de Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireòtida versus tractament continuat amb octreòtida o lanreòtida en pacients amb acromegàlia inadequadament controlada (PAOLA): un assaig de fase 3 aleatoritzat. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M. i Mudaliar, S. (2013). Hiperglucèmia associada a pasireòtida: resultats d'un estudi mecanicista en voluntaris sans. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.

4. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Tractament a llarg termini de la malaltia de Cushing amb pasireòtida: 5-resultats anuals d'un estudi d'extensió obert d'un assaig de fase III. Endocrí, 57(1), 156-165.

5. Silverstein, JM (2016). Hiperglucèmia induïda per pasireòtida en pacients amb malaltia de Cushing o acromegàlia. Hipòfisi, 19(5), 536-543.

6. Breitschaft, A., Hu, K., Hermosillo Reséndiz, K., Darstein, C. i Golor, G. (2014). Gestió de la hiperglucèmia associada a la pasireòtida (SOM230): estudi de voluntaris sans. Recerca i pràctica clínica de la diabetis, 103(3), 458-465.

7. Reznik, Y., Bertherat, J., Borson-Chazot, F., Brue, T., Chanson, P., Cortet-Rudelli, C., ... & Salenave, S. (2017). Gestió de la hiperglucèmia en la malaltia de Cushing: propostes d'experts sobre l'ús de pasireòtida. Diabetis i metabolisme, 43(6), 519-528.

8. Schmid, HA i Brueggen, J. (2012). Efectes dels anàlegs de la somatostatina sobre l'homeòstasi de la glucosa en rates. Journal of Endocrinology, 212(1), 49-60.

9. Nagai, T., Imamura, M., Ugi, S., Mori, M., Ariga, H., Tajima, T., ... i Tanaka, Y. (2021). La inhibició de la DPP-4 millora la hiperglucèmia causada pel tractament amb pasireòtids: un informe de cas d'acromegàlia. Informes de casos d'endocrinologia, diabetis i metabolisme, 2021(1), 20-0202.

10. Khoo, B. i Grossman, A. (2019). Pasireòtida en el tractament de la malaltia de Cushing. Expert Review of Endocrinology & Metabolism, 14(3), 169-179.