Kisspeptin-10 Spray

El càncer de mama és el tumor maligne amb la taxa d'incidència més alta entre les dones. TNBC és la indicació bàsica de l'esprai KP-10 a causa de la seva manca de receptor hormonal, HER2 negatiu, alta taxa de metàstasi (metàstasi pulmó/fetge/cervell) i mal pronòstic.
Efecte in vitro: per a cèl·lules TNBC (MDA-MB{-231, MDA-MB-157), l'administració simulada d'esprai KP-10 (10-100 nM) pot inhibir la migració cel·lular en un 60% -80%, reduir la invasió en un 70%, induir l'apoptosi en un 40% i revertir l'EMT.

Experiment animal in vivo: model de ratolí de xenotrasplantament TNBC, esprai nasal KP-10 (100 μ g / esprai, dues vegades al dia, amb una durada de 6 setmanes), el nombre de nòduls de metàstasi pulmonar es va reduir en un 85% -95%, la taxa d'inhibició de la metàstasi hepàtica va arribar al 80%, el volum del tumor i el període de supervivència prolongat es va reduir en un 5% de 40%, 30% -40%.
Potencial de transformació clínica: les mostres clíniques van confirmar que la taxa positiva d'expressió de GPR54 al teixit TNBC era del 65% i la taxa d'inhibició de metàstasi de l'esprai KP-10 en pacients TNBC positius GPR54 era significativament superior a la dels pacients negatius, que es pot utilitzar com a tractament auxiliar després de la cirurgia per prevenir la recurrència i la metàstasi.

El melanoma és el tumor de pell més maligne i amb metàstasi ràpida, amb metàstasis primerenques de pulmó, fetge i cervell i una baixa taxa de supervivència a 5 anys. El gen KISS1 es va trobar per primera vegada en el melanoma. L'esprai KP-10 té un fort efecte inhibidor natural sobre la metàstasi del melanoma.
Especificitat del mecanisme: el gen KISS1 està completament metilat i silenciat en el melanoma metastàtic. L'esprai KP-10 pot activar el senyal de desmetilació mitjançant GPR54, restaurar l'expressió endògena de KISS1, formar retroalimentació positiva de "KP-10 exògena → activació endògena de KISS1 → inhibició de metàstasi" i bloquejar eficaçment la metàstasi.

Efecte in vivo: model de ratolí de metàstasi pulmonar de melanoma B16, esprai d'inhalació d'aerosols KP-10 (50 μ g / temps, dues vegades al dia, 4 setmanes), el nombre de nòduls de metàstasi pulmonar es redueix en un 90% -95%, bloquejant gairebé completament la metàstasi pulmonar; La taxa d'inhibició del creixement del tumor primari és del 50% i no hi ha reaccions tòxiques significatives.
Valor clínic: es pot utilitzar com a teràpia adjuvant del melanoma després de la cirurgia per eliminar les micro metàstasis; O el tractament pal·liatiu en fase tardana pot retardar la progressió de la metàstasi i allargar la supervivència.

El càncer d'endometri és un tumor maligne comú a l'aparell reproductor femení, que és propens a la infiltració muscular profunda, metàstasi limfàtica i metàstasi a distància en l'etapa tardana. La baixa expressió de KISS1/GPR54 està estretament relacionada amb un mal pronòstic. L'esprai KP-10 inhibeix la metàstasi del càncer d'endometri inhibint la invasió de cèl·lules canceroses, bloquejant l'angiogènesi limfàtica i revertint l'EMT.
Efecte in vitro: KP-10 pot inhibir la invasió induïda per SDF-1 (taxa d'inhibició 70% -80%), reduir l'activitat de MMP-2 i MMP-9, regular l'expressió de E-cadherina i inhibir la migració cel·lular a les cèl·lules canceroses d'endometri (Ishikawa, RL95-2).

Efecte in vivo: model de xenotrasplantament de càncer d'endometri, esprai de mucosa oral KP-10 (100 μ g/hora, dues vegades al dia, 6 setmanes), la taxa de metàstasi limfàtica es va reduir en un 60%, la taxa d'inhibició de metàstasi a distància (pulmon/fetge) va arribar al 75% i la profunditat de la invasió del tumor es va reduir significativament.
Importància clínica: es pot utilitzar per prevenir la micrometàstasi limfàtica després de la cirurgia precoç del càncer d'endometri; La radioteràpia i la quimioteràpia combinades en fase tardana poden millorar la inhibició de la metàstasi i millorar el pronòstic.

El càncer de pròstata és propens a la metàstasi òssia (amb una taxa d'incidència del 80%), provocant dolor ossi, fractures, compressió de la medul·la espinal i afectant greument la qualitat de vida. L'esprai KP-10 pot inhibir la metàstasi òssia del càncer de pròstata inhibint la invasió de cèl·lules del càncer de pròstata, bloquejant la quimiotaxi del microambient ossi i inhibint l'activitat dels osteoclasts.

Característiques del mecanisme: les cèl·lules canceroses de pròstata expressen molt GPR54 i KP-10 poden bloquejar la quimiotaxi òssia mediada per CXCR4/SDF-1, inhibint la migració de cèl·lules canceroses al teixit ossi; Inhibeix simultàniament la diferenciació i l'activitat dels osteoclasts, redueix la destrucció òssia i alleuja el dolor ossi.
Efecte in vivo: el model de ratolí de metàstasi òssia PC-3 de càncer de pròstata, esprai nasal KP-10 (100 μ g/temps, dues vegades al dia, 8 setmanes), va reduir el nombre de metàstasis òssies en un 70% -80%, va reduir significativament el grau de destrucció òssia, va alleujar el comportament del dolor ossi dels ratolins i va allargar el període de supervivència en un 25%.

La quimioteràpia és el tractament principal per als tumors avançats, però les dosis altes són altament tòxiques, propenses a la resistència als medicaments i tenen poca eficàcia en el tractament de les micro metàstasis. L'esprai KP-10 combinat amb quimioteràpia (cisplatí, paclitaxel, doxorubicina) pot inhibir de manera sinèrgica la metàstasi, sensibilitzar la quimioteràpia, reduir la dosi de quimioteràpia i reduir la toxicitat.

Mecanisme col·laboratiu: KP-10 inverteix l'EMT, restaurant la sensibilitat de les cèl·lules canceroses resistents als fàrmacs als fàrmacs de quimioteràpia; Inhibir l'angiogènesi del tumor i augmentar l'enriquiment dels fàrmacs de quimioteràpia als teixits tumorals; Induir l'apoptosi de cèl·lules canceroses i matar sinèrgicament les cèl·lules canceroses amb fàrmacs de quimioteràpia.
Efecte combinat: en el model TNBC, KP-10 aerosol + paclitaxel a dosis baixes (1/2 dosi convencional) pot inhibir la metàstasi pulmonar en un 90%, que és superior al paclitaxel sol (50%) o al KP-10 sol (70%); La dosi de fàrmacs de quimioteràpia es va reduir en un 50%, la toxicitat es va reduir en un 60% i la supervivència dels ratolins es va ampliar en un 40%.

Els tumors altament metastàtics (com el melanoma i el TNBC) sovint tenen una sensibilitat reduïda al KP-10 a causa del silenciament de la metilació dels gens KISS1/GPR54. Combinat amb fàrmacs de desmetilació (dexitabina, azacitidina), la metilació transgènica reversible i l'expressió GPR54 regulada a l'alça van millorar significativament l'efecte d'inhibició de la transferència de l'esprai KP-10.

Mecanisme de sensibilització: els fàrmacs desmetilants inhibeixen l'ADN metiltransferasa, restableixen l'expressió del gen KISS1/GPR54 i fan que les cèl·lules canceroses expressin GPR54, augmentant la sensibilitat a KP-10 de 3 a 5 vegades.
Efecte combinat: en el model de melanoma, dexitabina + esprai KP-10, la taxa d'inhibició de la metàstasi pulmonar va arribar al 95%, significativament superior a la del KP-10 sol (70%); L'expressió de GPR54 es va regular 4 vegades i la taxa d'apoptosi de les cèl·lules canceroses va augmentar 2 vegades.