4-Hidroxitamoxifè, coneguda químicament com a N - (4-hidroxifenil) -2-nitrofenilacilamida, és un fàrmac antiestrògen no esteroide sintetitzat artificialment. És una pols cristal·lina blanca o gairebé blanca, gairebé inodora i inodora. Estable a la llum, la calor i la humitat, però pot provocar la descomposició en condicions d'alta temperatura i llum. És àcid amb un pKa de 6,6. Té reductibilitat i pot ser oxidat per oxidants com el peròxid d'hidrogen. És un fàrmac anti-estrògens no esteroide, molt utilitzat per tractar el càncer de mama i prevenir la recurrència del càncer de mama. A més, també s'utilitza per tractar malalties dependents dels estrògens com l'endometriosi, els fibromes uterins i els quists d'ovari, així com malalties ginecològiques com la síndrome d'ovari poliquístic. Tingueu en compte que els productes de la nostra empresa només s'utilitzen amb finalitats d'investigació experimental.
|
|
|
|
Fórmula química |
C26H29NO2 |
|
Missa exacta |
387 |
|
Pes molecular |
388 |
|
m/z |
387 (100.0%), 388 (28.1%), 389 (2.7%), 389 (1.1%) |
|
Anàlisi elemental |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26 |
El 4-hidroxitamoxifè és el principal metabòlit actiu del fàrmac anti-tumoral Tamoxifè. No només és un membre bàsic de la família del modulador selectiu del receptor d'estrògens (SERM), sinó també un "interruptor molecular" calent en el camp de l'edició de gens en els darrers anys. Aquesta petita molècula orgànica aparentment normal, amb la seva activitat multi-objectiu excepcional i una àmplia gamma d'escenaris d'aplicació, ha brillat en múltiples camps d'avantguarda com la investigació de tumors, l'edició de gens, la neuroprotecció i el desenvolupament de fàrmacs.
1. Recerca antitumoral: el "estàndard d'or" del tractament del càncer de mama
L'ús més bàsic i-conegut és el seu rendiment excepcional en la investigació i el tractament del càncer de mama.
1.1. Antagonistes selectius dels receptors d'estrògens
És un potent modulador selectiu del receptor d'estrògens (SERM). Pot unir-se als receptors d'estrògens (ER) i als receptors relacionats amb els estrògens (ERR), mostrant efectes tant estrogènics com antiestrogènics. El valor inhibidor IC ₅ ₀ de la unió de [³ H] estradiol als receptors d'estrògens és de només 3,3 nM, i pot inhibir significativament la unió de [³ H] estradiol als receptors d'estrògens 8S humans a concentracions de 10 nM i 100 nM.
Al teixit mamari, actua com un antagonista dels estrògens, bloquejant l'efecte estimulant dels estrògens sobre el teixit mamari, frenant o aturant així el creixement de les cèl·lules canceroses existents i evitant la formació de nous tumors.
1.2. Activitat anti-tumoral in vitro
Nombrosos estudis in vitro han confirmat la inhibició del creixement de cèl·lules mamaries tant normals com canceroses. La investigació ha demostrat que presenta una potència més gran que el seu precursor tamoxifè - in vitro, la seva afinitat d'unió als receptors d'estrògens és similar a l'estradiol i la seva potència supera amb escreix la del tamoxifè.
1.3. Efecte anti-tumoral in vivo
S'ha demostrat que la substància alliberada a través de la pell té efectes anti-importants sobre els tumors de mama humans que creixen per via subcutània en ratolins. En experiments humans limitats, el lliurament de fàrmacs transdèrmics es pot concentrar en tumors de mama locals amb només una distribució sistèmica mínima. Aquesta característica el converteix en un medicament candidat ideal per al tractament local del càncer de mama.
1.4. Potencial per substituir el tamoxifè
Com que el tamoxifè té efectes secundaris evidents com ara càncer d'endometri, trombosi venosa profunda, embòlia pulmonar, canvis en els nivells d'enzims hepàtics i toxicitat ocular (inclosa cataracta), així com reaccions adverses com ara sofocos, secrecions vaginals, depressió, amenorrea i nàusees, molts investigadors recomanen utilitzar medicaments per tractar el càncer com a alternativa. càncer. Mostrant l'especificitat del teixit per als teixits que són fàcilment receptius als estrògens, com a antagonista d'estrògens al teixit mamari, s'espera que superi moltes de les deficiències del tamoxifè.
2. Revolució de l'edició de gens: interruptor precís de CRISPR/Cas9
Aquest és l'ús emergent més emocionant del 4-hidroxitamoxifè en els darrers anys, i es pot considerar com un "canviador de joc" en el camp de la biologia molecular.
2.1. Activa la proteïna Cas9 condicional
Pot activar connexions de pèptids que contenen Cas9 inactius, reduint així l'edició de gens mediada per CRISPR fora de l'objectiu. El mecanisme és que 4-OHT s'uneix a la proteïna Cas9 fusionada amb el domini d'unió del lligand del receptor d'estrògens (ERT2), induint un canvi conformacional en Cas9 i transformant-lo d'un estat inactiu a un estat actiu.
2.2. Millorar significativament l'especificitat de l'edició de gens
A les cèl·lules humanes, l'especificitat dels llocs del genoma objectiu modificats per Cas9 condicionalment actiu és 25 vegades més gran que la del Cas9 salvatge-. Aquest descobriment es va publicar a Nature Chemical Biology (IF: 12.154) i es va informar per primera vegada per Davis KM et al. el 2015. Això vol dir que l'addició de 4-hidroxitrifenilamina pot permetre que el sistema CRISPR/Cas9 funcioni només quan sigui necessari, reduint en gran mesura els efectes fora de l'objectiu i proporcionant una nova garantia per a la seguretat de la teràpia gènica.
2.3. Edició gènica controlable espai-temporal
A causa de la capacitat de la 4-hidroxitrifenilamina per controlar l'activitat de Cas9 mitjançant l'addició o l'elució, els investigadors poden aconseguir una regulació espaciotemporal precisa de l'edició de gens, afegint 4-OHT en moments específics per iniciar l'edició i aturar l'edició després de l'elució. Aquesta característica de "interruptor reversible" el converteix en una molècula d'eina indispensable en la investigació bàsica i la teràpia gènica.
3. Neuroprotecció: el 'guardian neural' contra el dany de les drogues
També ha demostrat efectes protectors notables en el camp de la neurociència.
3.1. Reduir la neurotoxicitat de la dopamina induïda per metamfetamina
La investigació ha demostrat que (6 μ g / 0,1 ml d'oli de sèsam / dia, injecció subcutània) pot reduir eficaçment el consum de dopamina a la substància negra estriada induïda per la metamfetamina (MA) en ratolins C57BL / 6J intactes i extirpats.
En experiments amb animals, després de tres dies consecutius d'injecció, el contingut de dopamina a l'estriat dels ratolins es va mantenir sense una disminució significativa.
3.2. Protegir les neurones dopaminèrgiques
No altera els nivells basals de dopamina a l'estriat, cosa que indica que el seu efecte protector s'orienta cap a estímuls perjudicials en lloc de simplement augmentar els nivells de dopamina. Aquesta característica el fa potencialment valuós per a la investigació de malalties neurodegeneratives com la malaltia de Parkinson.
4. Recerca de la via del senyal: "sondes moleculars" multi-objectiu
A causa de la seva activitat multi-objectiu, s'ha convertit en una eina universal en l'estudi de les vies de senyalització cel·lular.
4.1. L'estàndard d'or per a la investigació del receptor d'estrògens/ERR
És una molècula d'eina clàssica per estudiar les vies de senyalització del receptor d'estrògens (ER) i del receptor relacionat amb els estrògens (ERR). S'uneix als receptors d'estrògens i als receptors relacionats amb els estrògens, mostrant efectes estrogènics i antiestrogènics. En la investigació de la via del senyal, s'utilitza àmpliament per a:
Avaluació de la inhibició de la proliferació de cèl·lules de càncer de mama ER positives
Investigació sobre la regulació transcripcional de gens dependents dels estrògens
Detecció de nous fàrmacs SERM
4.2. Inhibidors de la proteïna cinasa C (PKC).
Segons els informes, la proteïna quinasa C purificada (PKC) es pot inhibir de manera irreversible in vitro mitjançant la inactivació oxidativa del domini catalític. La PKC és un factor regulador clau per a la proliferació, diferenciació i apoptosi cel·lular, i el seu efecte inhibidor afegeix una nova dimensió al mecanisme anti-tumoral del 4-hidroxitamoxifè.
4.3. Inhibidors de la peroxidació lipídica
S'ha demostrat que la 4-hidroxitrifenilamina inhibeix la peroxidació lipídica. Aquesta propietat antioxidant el fa potencialment valuós en l'estudi de malalties relacionades amb l'estrès oxidatiu, incloses malalties neurodegeneratives, malalties cardiovasculars, etc.
Mètodes de síntesi
Mètode 1
Material de partida: o-nitrotoluè
L'-nitrotoluè reacciona amb el formaldehid, l'anhídrid acètic, el triclorur de fòsfor, etc. per produir clorur de 4-nitroftaloil.
C6H5NO2 + HCHO + (CO)2O + P(O)Cl3→ HOOC-C6H4-4-NO2+ HCl + CO2
La reacció d'esterificació es porta a terme entre el clorur de 4-nitroftaloil generat i l'etanol per produir l'èster etílic de l'àcid 4-nitroftàlic.
HOOC-C6H4-4-NO2 + CH3CH2OH → HOOC-C6H4-4-NO2OCH2CH3 + H2O
Realitzeu una reacció de reducció del 4-nitroftalat d'etil, com ara l'ús d'hidrogen gasós i un catalitzador, per obtenir el 4-aminoftalat d'etil.
HOOC-C6H4-4-NO2OCH2CH3 + 3H2→ HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + 3H2O
Reacciona l'èster etílic de l'àcid 4-aminoftàlic amb l'anhídrid acètic, el clorur de zinc, etc. per produir l'èster etílic de l'àcid 4-hidroxiftàlic.
HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + (CO)2O → HOOC-C6H4-4-OH + HCl + CO2+ CH3CH2OH
Feu reaccionar el 4-hidroxiftalat d'etil amb sulfòxid de dimetil, amoníac, etc. per produir 4-hidroxi-N-metilacetamida.
HOOC-C6H4-4-OH + (CH3)2SO + NH3 → HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH + (CH3)2SO + NH3
Feu reaccionar la 4-hidroxi-N-metilacetamida amb hidròxid de sodi, aigua, etc. per produir 4 hidroxitamoxifè.
HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH → HOOC-C6H4-(CH3)N=CHCOOH + H2O + (CH3)2SO + NH3
Mètode 2
Material de partida: acetat de naproxè
L'acetat de naproxè reacciona amb hidròxid de sodi, aigua, etc. per produir alcohol de naproxè.
C19H19NO5 + NaOH + H2O → C19H19NO5 + NaOH
Feu reaccionar el naproxè amb el gas de clorur d'hidrogen o la solució d'etanol de clorur d'hidrogen per produir 4-cloronaproxè.
C19H19NO5 + HCl (g) → C19H19NO5 + NaCl
Feu reaccionar el 4-cloronaproxè amb hidròxid de sodi, aigua, etc. per produir 4-hidroxinaproxè.
C19H19NO5 + NaOH + H2O → C19H19NO5 + NaOH
Feu reaccionar el 4-hidroxinaproxè amb trietilamina, clorometà, etc. per produir.
C19H19NO5 + Cl (CH2)2CN + N(C2H5)3 → C19H19NO5 + Cl (CH2)CN(C2H5)3 + N(C2H5)3
Els dos mètodes anteriors poden sintetitzar4-Hidroxitamoxifè, però cada mètode té els seus propis avantatges i desavantatges. El mètode 1 utilitza més materials de partida i passos de reacció, però genera menys residus durant el procés de síntesi i és respectuós amb el medi ambient; El mètode 2 utilitza menys materials de partida i passos de reacció, però el procés de síntesi genera més residus i és menys respectuós amb el medi ambient. A més, les condicions de reacció i els procediments operatius dels dos mètodes també són diferents. En la producció real, es poden seleccionar mètodes adequats per a la síntesi en funció de la situació real.
A la dècada de 1960, el camp de la teràpia endocrina vivia un període de transformació. Amb el descobriment i la caracterització dels receptors d'estrògens (ER), els científics han començat a buscar compostos que puguin regular específicament l'activitat de l'ER. En aquest context, científics de la divisió farmacèutica d'Imperial Chemical Industries (ICI) (més tard part d'AstraZeneca) van llançar un pla per desenvolupar una nova píndola anticonceptiva, que va portar inesperadament al descobriment del tamoxifè.
El 1962, la química de l'ICI Dora Richardson va sintetitzar el tamoxifè (inicialment anomenat ICI-46474) com un d'una sèrie de derivats del tristèrè. L'equip d'investigació en aquell moment estava dirigit pel farmacòleg Arthur Walpole, i el seu objectiu inicial era desenvolupar una píndola anticonceptiva amb activitat anti estrogènica. No obstant això, en experiments amb animals, el tamoxifè ha demostrat efectes inhibidors sobre els estrògens, però al mateix temps presenta una activitat semblant a l'estrògen en determinats teixits, una característica dual que es definirà posteriorment com a modulació selectiva del receptor d'estrògens (SERM).
El 1967, el tamoxifè es va aprovar per primera vegada per tractar el càncer de mama avançat, marcant l'inici d'una nova era de la teràpia endocrina per al càncer de mama. Tanmateix, en aquell moment, la comunitat científica sabia molt poc sobre el mecanisme d'acció i la transformació metabòlica del tamoxifè. Va ser l'exploració-en profunditat d'aquest problema la que finalment va conduir al descobriment i caracterització del 4-hidroxitamoxifè. Amb l'aplicació clínica cada cop més estesa del tamoxifè, els científics han començat a prestar atenció al seu destí metabòlic al cos.
A principis de la dècada de 1970, diversos grups de recerca van informar de manera independent de l'extensa transformació metabòlica del tamoxifè tant en humans com en animals.
El 1972, Fromson et al. primer va descriure sistemàticament la via metabòlica del tamoxifè al cos humà a la revista Xenobiotica i va trobar que el fàrmac pateix un metabolisme hepàtic extens, produint múltiples metabòlits. Tanmateix, a causa de les limitacions de les tècniques analítiques de l'època, aquests primers estudis no van poder identificar completament les estructures de tots els metabòlits.
L'avenç es va produir l'any 1973, quan l'equip de científics de l'ICI estava dirigit pel bioquímic M J. Liderat per Farrow, es van aïllar i identificar diversos metabòlits hidroxilats a partir d'orina de rata i humana tractada amb tamoxifè mitjançant mètodes avançats d'anàlisi cromatogràfica i espectrometria de masses en aquell moment. Entre ells, els metabòlits amb 4-hidroxilació van mostrar pics cromatogràfics especialment forts, que van cridar l'atenció dels investigadors.
1975-1977 va ser un període crític per a la investigació del 4-hidroxitamoxifè. Els científics de l'ICI van col·laborar amb institucions acadèmiques externes per determinar finalment l'estructura química d'aquest important metabòlit com a 1- [4- (2- (dimetilamino) etoxi) fenil] -1- (4-hidroxifenil) -2-fenil-1-butè, abreujat com 4-hidroxitamoxifè.
Les obres més importants durant aquest període inclouen:
El 1975, Jordan i Prestwich van demostrar per primera vegada la capacitat d'unió dels metabòlits del tamoxifè als receptors d'estrògens en experiments in vitro.
El 1976, Nicholson i Goldman van confirmar la posició de l'hidroxil a la posició 4 de l'anell de benzè mitjançant la tecnologia de ressonància magnètica nuclear.
El 1977, Fromson i Pearson van establir un mètode de cromatografia líquida d'alt rendiment-per a la determinació quantitativa del 4-hidroxitamoxifè.
El descobriment del 4-hidroxitamoxifè ens ha proporcionat la primera comprensió veritable del mecanisme d'acció del tamoxifè a nivell molecular ", va dir el famós farmacòleg V Craig Jordan va comentar sobre aquest descobriment: "No és només un metabòlit, sinó també la clau per desbloquejar el mecanisme regulador ER.
Recerca actual i orientacions futures
Superació de la resistència:
Teràpies combinades:
L'aparellament de 4-OHT amb inhibidors de CDK4/6 (per exemple, palbociclib) o inhibidors de PI3K (per exemple, alpelisib) supera la resistència adquirida.
Objectius epigenètics:
Els inhibidors d'HDAC (per exemple, vorinostat) restableixen la sensibilitat a 4-OHT a les cèl·lules resistents.
Formulacions noves:
Lliurament de nanopartícules:
El 4-OHT liposomal millora l'acumulació de tumors i redueix la toxicitat sistèmica.
Gel tòpic:
El gel d'afimoxifè (0,25%) és prometedor per al tractament localitzat del carcinoma ductal in situ (DCIS).
Desenvolupament de biomarcadors:
Signatures genòmiques:
Les relacions ER / ER i les mutacions de la via PI3K prediuen la capacitat de resposta de 4-OHT.
Biòpsies líquides:
L'ADN del tumor circulant (ADNc) controla les mutacions de resistència durant la teràpia.
Assajos clínics:
Fase III:
L'assaig MONARCH-E avalua l'abemaciclib + 4-OHT en la fase inicial-del càncer de mama ER+/HER2−.
Fase II:
NCT04567518 investiga el 4-OHT tòpic per a la ginecomàstia en pacients amb càncer de pròstata en teràpia de privació d'andrògens.
Referències
[1] Shuhua Beneficial Surface Treatment Alliance Network 4-hidroxitrifenilamina [EB/OL]. (2026-05-05) https://www.yhs518.com/archives/35448
[2] Santa Cruz Biotecnologia. Informació del producte (Z) -4-hidroxitamoxifè [EB/OL]. (14/04/2026) https://www.scbt.com/zh/p/z-4-hydroxytamoxifen-68047-06-3
[3] Chemsrc. MSDS i activitat biològica de la 4-hidroxitrifenilamina (isòmer Z) [EB/OL]. (22/08/2025) https://www.chemsrc.com/cas/68047-06-3_524526.html
[4] Detalls del producte de la següent criatura sagrada 4-Hidroxitamoxifè (E/Z) [EB/OL]. (2026-04-24) https://www.yeasen.com/products/detail/5260
[5] Chemsrc. MSDS detallada de 4-hidroxitrifenilamina (isòmer Z) [EB/OL]. (9 de maig de 2018) https://m.chemsrc.com/mip/chanpin/4175624.html
[6] Davis KM, Pattanayak V, Thompson DB, et al. La proteïna Cas9-activada per molècules petites amb una especificitat d'edició-del genoma millorada. Nat Chem Biol. 2015 maig; 11(5):316-8. doi:10.1038/nchambio.1753
[7] Aladdin 4-Hydroxytriphenylamine 68392-35-8 Informació del producte [EB/OL]. (14/11/2022) https://www.chemicalbook.com/SupplyInfo_1742187.htm
[8] Publicació de l'especificació per a la sol·licitud de patent d'invenció Composició química estable de 4-hidroxitrifenilamina [P]. Número de publicació: 200580009171. X. (22-03-2024)
[9] Jordan VC, et al. Metabòlit monohidroxilat del tamoxifè amb potent activitat antiestrogènica. J Endocrinol. 1977 Nov; 75(2):305-16.
[10] Publicació de l'especificació per a la sol·licitud de patent d'invenció Composició química estable de 4-hidroxitrifenilamina [P]. Número de publicació: 200580009171. X. (22-03-2024)
[11] Kuo YM, et al. 4-L'hidroxitamoxifè atenua la toxicitat dopaminèrgica nigrostriatal induïda per metamfetamina- en ratolins intactes i gonadetomitzats. J Neurochem. 2003 desembre; 87(6):1436-43.
Preguntes freqüents
Quina diferència hi ha entre el tamoxifè i el 4-hidroxitamoxifè?
El 4-hidroxitamoxifè (4-OHT) és un metabòlit potent i actiu del tamoxifè amb una afinitat entre 25 i 100 vegades més gran pels receptors d'estrògens que el propi tamoxifè. Mentre que el tamoxifè es pren per via oral i es metabolitza pel fetge, sovint s'estudia el 4-OHT com a gel tòpic per proporcionar tractament local del càncer de mama amb efectes secundaris sistèmics més baixos.
Quina és la funció del 4-hidroxitamoxifè?
El 4-hidroxitamoxifè (OHT) és un SERM de primera generació que funciona com a antagonista a les cèl·lules canceroses de mama, però mostra activitats semblants als estrògens- a l'úter i l'os. Els receptors-receptors relacionats amb els estrògens (ERR) alfa, beta i gamma són membres orfes de la superfamília dels receptors nuclears.
Etiquetes populars: 4-hidroxitamoxifè cas 68047-06-3, proveïdors, fabricants, fàbrica, venda a l'engròs, compra, preu, a granel, a la venda