4-Hidroxitamoxifè, coneguda químicament com a N - (4-hidroxifenil) -2-nitrofenilacilamida, és un fàrmac antiestrògen no esteroide sintetitzat artificialment. És una pols cristal·lina blanca o gairebé blanca, gairebé inodora i inodora. Estable a la llum, la calor i la humitat, però pot provocar la descomposició en condicions d'alta temperatura i llum. És àcid amb un pKa de 6,6. Té reductibilitat i pot ser oxidat per oxidants com el peròxid d'hidrogen. És un fàrmac anti-estrògens no esteroide, molt utilitzat per tractar el càncer de mama i prevenir la recurrència del càncer de mama. A més, també s'utilitza per tractar malalties dependents dels estrògens com l'endometriosi, els fibromes uterins i els quists d'ovari, així com malalties ginecològiques com la síndrome d'ovari poliquístic. Tingueu en compte que els productes de la nostra empresa només s'utilitzen amb finalitats d'investigació experimental.
|
|
|
|
Fórmula química |
C26H29NO2 |
|
Missa exacta |
387 |
|
Pes molecular |
388 |
|
m/z |
387 (100.0%), 388 (28.1%), 389 (2.7%), 389 (1.1%) |
|
Anàlisi elemental |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26 |
4-Hidroxitamoxifè, també conegut com hidroxitamoxifè, és un fàrmac anti-estrògens no esteroide, que s'utilitza àmpliament per tractar el càncer de mama i prevenir la recurrència del càncer de mama. A més, també s'utilitza per tractar malalties dependents dels estrògens com l'endometriosi, els fibromes uterins i els quists d'ovari, així com malalties ginecològiques com la síndrome d'ovari poliquístic.
Tractament del càncer de mama
És un fàrmac d'ús comú per al tractament del càncer de mama, adequat per a pacients amb càncer de mama positius amb receptors hormonals. Inhibeix el creixement de les cèl·lules tumorals en unir-se als receptors d'estrògens, impedint la seva unió. En assaigs clínics, s'ha demostrat que pot reduir la taxa de recurrència del càncer de mama i millorar la taxa de supervivència de les pacients.
Prevenció de la recurrència del càncer de mama
Per a pacients amb càncer de mama que han rebut cirurgia i quimioteràpia, es pot utilitzar com a tractament adjuvant per reduir el risc de recurrència. També s'utilitza per tractar pacients amb càncer de mama d'alt risc-per prevenir metàstasis a distància.
Tractament de l'endometriosi
L'endometriosi és una malaltia ginecològica comuna caracteritzada per símptomes com ara dolor, infertilitat i quists ovàrics. Pot alleujar els símptomes de l'endometriosi i inhibir el creixement de l'endometriosi mitjançant la inhibició de l'efecte dels estrògens.
Tractament de fibromes uterins i quists ovàrics
També es pot utilitzar per tractar fibromes uterins dependents d'estrògens i quists d'ovari. Redueix la mida dels tumors i alleuja els símptomes mitjançant la inhibició de l'efecte dels estrògens.
Tractament de la síndrome d'ovari poliquístic
La síndrome d'ovari poliquístic és una malaltia endocrina ginecològica freqüent que es caracteritza per símptomes com infertilitat, menstruació irregular, obesitat i hirsutisme. Pot millorar els símptomes de la síndrome d'ovari poliquístic i promoure l'ovulació mitjançant la inhibició de l'efecte dels estrògens.
A més, el 4 hidroxitamoxifè també s'ha utilitzat per estudiar els seus efectes terapèutics combinats amb altres fàrmacs i explorar la seva aplicació en el tractament d'altres malalties. És un fàrmac important i té un paper important en el tractament de malalties dependents dels estrògens com el càncer de mama, l'endometriosi, el fibroma uterí, el quist ovàric i la síndrome d'ovari poliquístic.
4-l'hidroxitamoxifè, també conegut com a OHT, és un compost amb una activitat biològica important, especialment té un paper important en la investigació i el tractament del càncer de mama. CAS 68047-06-3, la seva fórmula molecular és C26H29NO2 i el seu pes molecular és 387,51. Aquest compost sol existir en forma de sòlid blanc o blanquinós i té un cert rang de punt de fusió (com ara 105-107 graus C). Pel que fa a l'emmagatzematge, per garantir la seva estabilitat i activitat, normalment es recomana emmagatzemar-lo en un ambient de baixa temperatura de 2-8 graus C.
Mecanisme bioquímic
És un metabòlit efectiu del fàrmac de quimioteràpia Tamoxifen. El tamoxifè en si és un fàrmac anti-estrògens no esteroide, que s'utilitza principalment per al tractament adjuvant del càncer de mama. Al cos, el tamoxifè es metabolitza i es converteix en aquest producte, que presenta una activitat agonista/antagonista d'estrògens més eficaç que el fàrmac principal.
Concretament, és un modulador selectiu del receptor d'estrògens (ER). Pot unir-se als receptors d'estrògens, inhibint així la unió dels estrògens als receptors i suprimint el creixement del tumor dependent d'estrògens. A més, també té l'activitat d'activar els inhibidors de la peroxidació lipídica de membrana, la qual cosa ajuda a inhibir encara més el creixement i la propagació de les cèl·lules tumorals.
A més del tractament i la investigació del càncer de mama, també pot tenir altres usos potencials. Per exemple, alguns estudis suggereixen que pot tenir efectes antioxidants i anti-inflamatoris, que ajuden a protegir les cèl·lules de l'estrès oxidatiu i del dany de la resposta inflamatòria. A més, alguns estudis suggereixen que pot tenir efectes neuroprotectors i pot alleujar els símptomes de malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer. Tanmateix, aquests usos potencials encara es troben en fase d'investigació i encara no s'han aplicat àmpliament a la pràctica clínica.
Recerca relacionada
1. Inhibir l'activitat del receptor d'estrògens
Com a modulador selectiu del receptor d'estrògens, pot inhibir la unió dels estrògens als receptors. Mitjançant aquest mecanisme, es pot reduir la taxa de creixement de cèl·lules tumorals dependents dels estrògens. Alguns estudis han demostrat que el tamoxifè té una activitat inhibidora més forta que el tamoxifè, la qual cosa fa que tingui un major potencial en el tractament del càncer de mama.
2. Millorar l'activitat CRISPR/Cas9
A més d'inhibir l'activitat del receptor d'estrògens, també s'ha trobat que millora l'activitat del sistema CRISPR/Cas9. CRISPR/Cas9 és una tècnica d'edició de gens que talla i repara posicions específiques del genoma mitjançant la introducció de seqüències específiques d'ADN. La seva incorporació pot millorar significativament l'eficiència de tall del sistema CRISPR/Cas9, fent-lo més àmpliament aplicable en els camps de la teràpia gènica i l'edició gènica.
3. Ús combinat amb altres fàrmacs
Alguns estudis suggereixen que es pot utilitzar en combinació amb altres fàrmacs per millorar l'eficàcia del tractament. Per exemple, la combinació d'OHT i fàrmacs de quimioteràpia pot millorar significativament la taxa de supervivència dels pacients amb càncer de mama. A més, també es pot utilitzar en combinació amb fàrmacs terapèutics dirigits (com els inhibidors d'HER2) per millorar encara més l'eficàcia del tractament.
Mètodes de síntesi
Mètode 1
Material de partida: o-nitrotoluè
L'-nitrotoluè reacciona amb el formaldehid, l'anhídrid acètic, el triclorur de fòsfor, etc. per produir clorur de 4-nitroftaloil.
C6H5NO2 + HCHO + (CO)2O + P(O)Cl3→ HOOC-C6H4-4-NO2+ HCl + CO2
La reacció d'esterificació es porta a terme entre el clorur de 4-nitroftaloil generat i l'etanol per produir l'èster etílic de l'àcid 4-nitroftàlic.
HOOC-C6H4-4-NO2 + CH3CH2OH → HOOC-C6H4-4-NO2OCH2CH3 + H2O
Realitzeu una reacció de reducció del 4-nitroftalat d'etil, com ara l'ús d'hidrogen gasós i un catalitzador, per obtenir el 4-aminoftalat d'etil.
HOOC-C6H4-4-NO2OCH2CH3 + 3H2→ HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + 3H2O
Reacciona l'èster etílic de l'àcid 4-aminoftàlic amb l'anhídrid acètic, el clorur de zinc, etc. per produir l'èster etílic de l'àcid 4-hidroxiftàlic.
HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + (CO)2O → HOOC-C6H4-4-OH + HCl + CO2+ CH3CH2OH
Feu reaccionar el 4-hidroxiftalat d'etil amb sulfòxid de dimetil, amoníac, etc. per produir 4-hidroxi-N-metilacetamida.
HOOC-C6H4-4-OH + (CH3)2SO + NH3 → HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH + (CH3)2SO + NH3
Feu reaccionar la 4-hidroxi-N-metilacetamida amb hidròxid de sodi, aigua, etc. per produir 4 hidroxitamoxifè.
HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH → HOOC-C6H4-(CH3)N=CHCOOH + H2O + (CH3)2SO + NH3
Mètode 2
Material de partida: acetat de naproxè
L'acetat de naproxè reacciona amb hidròxid de sodi, aigua, etc. per produir alcohol de naproxè.
C19H19NO5 + NaOH + H2O → C19H19NO5 + NaOH
Feu reaccionar el naproxè amb el gas de clorur d'hidrogen o la solució d'etanol de clorur d'hidrogen per produir 4-cloronaproxè.
C19H19NO5 + HCl (g) → C19H19NO5 + NaCl
Feu reaccionar el 4-cloronaproxè amb hidròxid de sodi, aigua, etc. per produir 4-hidroxinaproxè.
C19H19NO5 + NaOH + H2O → C19H19NO5 + NaOH
Reaccionar 4-hidroxinaproxè amb trietilamina, clorometà, etc. per produir.
C19H19NO5 + Cl (CH2)2CN + N(C2H5)3 → C19H19NO5 + Cl (CH2)CN(C2H5)3 + N(C2H5)3
Els dos mètodes anteriors poden sintetitzar4-Hidroxitamoxifè, però cada mètode té els seus propis avantatges i desavantatges. El mètode 1 utilitza més materials de partida i passos de reacció, però genera menys residus durant el procés de síntesi i és respectuós amb el medi ambient; El mètode 2 utilitza menys materials de partida i passos de reacció, però el procés de síntesi genera més residus i és menys respectuós amb el medi ambient. A més, les condicions de reacció i els procediments operatius dels dos mètodes també són diferents. En la producció real, es poden seleccionar mètodes adequats per a la síntesi en funció de la situació real.
Altres Propietats
Aquest compost és un metabòlit actiu del tamoxifè, el que significa que es forma després que el tamoxifè pateix una transformació metabòlica. Té la capacitat d'unir-se als receptors d'estrògens (ER) i als receptors-relacionats amb els estrògens (ERR), exercint tant efectes estrogènics com anti-estrògens. Funciona com un antagonista selectiu del receptor d'estrògens, amb un valor IC50 de 3,3 nM per inhibir la unió de l'estradiol 3H als receptors d'estrògens.
A més, pot induir el sistema CRISPR/Cas9 basat en la translocació de nucli mediada per ER-. S'ha demostrat que activa Cas9 inactiu enllaçat per inteïnes, reduint així els efectes fora de-objectiu en l'edició de gens mediada per CRISPR-. A les cèl·lules humanes, Cas9 activat condicionalment va modificar els loci genòmics diana amb una especificitat 25 - vegades més alta que la Cas9 de tipus salvatge.
S'utilitza àmpliament en la investigació del càncer de mama pel seu mecanisme d'acció únic. És actiu per via oral i ha estat estudiat pels seus efectes terapèutics potencials en diversos contextos biològics.
En resum,4-Hidroxitamoxifèés un SERM versàtil amb aplicacions importants en investigació científica i possibles usos terapèutics, especialment en el camp del tractament del càncer de mama i l'edició de gens basada en CRISPR/Cas9.
A la dècada de 1960, el camp de la teràpia endocrina vivia un període de transformació. Amb el descobriment i la caracterització dels receptors d'estrògens (ER), els científics han començat a buscar compostos que puguin regular específicament l'activitat de l'ER. En aquest context, científics de la divisió farmacèutica d'Imperial Chemical Industries (ICI) (més tard part d'AstraZeneca) van llançar un pla per desenvolupar una nova píndola anticonceptiva, que va portar inesperadament al descobriment del tamoxifè.
El 1962, la química de l'ICI Dora Richardson va sintetitzar el tamoxifè (inicialment anomenat ICI-46474) com un d'una sèrie de derivats del tristèrè. L'equip d'investigació en aquell moment estava dirigit pel farmacòleg Arthur Walpole, i el seu objectiu inicial era desenvolupar una píndola anticonceptiva amb activitat anti estrogènica. No obstant això, en experiments amb animals, el tamoxifè ha demostrat efectes inhibidors sobre els estrògens, però al mateix temps presenta una activitat semblant a l'estrògen en determinats teixits, una característica dual que es definirà posteriorment com a modulació selectiva del receptor d'estrògens (SERM).
El 1967, el tamoxifè es va aprovar per primera vegada per tractar el càncer de mama avançat, marcant l'inici d'una nova era de la teràpia endocrina per al càncer de mama. Tanmateix, en aquell moment, la comunitat científica sabia molt poc sobre el mecanisme d'acció i la transformació metabòlica del tamoxifè. Va ser l'exploració-en profunditat d'aquest problema la que finalment va conduir al descobriment i caracterització del 4-hidroxitamoxifè. Amb l'aplicació clínica cada cop més estesa del tamoxifè, els científics han començat a prestar atenció al seu destí metabòlic al cos.
A principis de la dècada de 1970, diversos grups de recerca van informar de manera independent de l'extensa transformació metabòlica del tamoxifè tant en humans com en animals.
El 1972, Fromson et al. primer va descriure sistemàticament la via metabòlica del tamoxifè al cos humà a la revista Xenobiotica i va trobar que el fàrmac pateix un metabolisme hepàtic extens, produint múltiples metabòlits. Tanmateix, a causa de les limitacions de les tècniques analítiques de l'època, aquests primers estudis no van poder identificar completament les estructures de tots els metabòlits.
L'avenç es va produir l'any 1973, quan l'equip de científics de l'ICI estava dirigit pel bioquímic M J. Liderat per Farrow, es van aïllar i identificar diversos metabòlits hidroxilats a partir d'orina de rata i humana tractada amb tamoxifè mitjançant mètodes avançats d'anàlisi cromatogràfica i espectrometria de masses en aquell moment. Entre ells, els metabòlits amb 4-hidroxilació van mostrar pics cromatogràfics especialment forts, que van cridar l'atenció dels investigadors.
1975-1977 va ser un període crític per a la investigació del 4-hidroxitamoxifè. Els científics de l'ICI van col·laborar amb institucions acadèmiques externes per determinar finalment l'estructura química d'aquest important metabòlit com a 1- [4- (2- (dimetilamino) etoxi) fenil] -1- (4-hidroxifenil) -2-fenil-1-butè, abreujat com 4-hidroxitamoxifè.
Les obres més importants durant aquest període inclouen:
- El 1975, Jordan i Prestwich van demostrar per primera vegada la capacitat d'unió dels metabòlits del tamoxifè als receptors d'estrògens en experiments in vitro
- El 1976, Nicholson i Goldman van confirmar la posició de l'hidroxil a la posició 4 de l'anell de benzè mitjançant la tecnologia de ressonància magnètica nuclear.
- El 1977, Fromson i Pearson van establir un mètode de-cromatografia líquida d'alt rendiment per a la determinació quantitativa del 4-hidroxitamoxifè.
El descobriment del 4-hidroxitamoxifè ens ha proporcionat la primera comprensió veritable del mecanisme d'acció del tamoxifè a nivell molecular ", va dir el famós farmacòleg V Craig Jordan va comentar sobre aquest descobriment: "No és només un metabòlit, sinó també la clau per desbloquejar el mecanisme regulador ER.
Recerca actual i orientacions futures
Superació de la resistència:
Teràpies combinades: l'aparellament de 4-OHT amb inhibidors de CDK4/6 (per exemple, palbociclib) o inhibidors de PI3K (per exemple, alpelisib) supera la resistència adquirida.
Objectius epigenètics: els inhibidors d'HDAC (per exemple, vorinostat) restableixen la sensibilitat a 4-OHT a les cèl·lules resistents.
Formulacions noves:
Lliurament de nanopartícules: Liposomal 4-OHT millora l'acumulació de tumors i redueix la toxicitat sistèmica.
Gel tòpic: el gel d'afimoxifè (0,25%) és prometedor per al tractament localitzat del carcinoma ductal in situ (DCIS).
Desenvolupament de biomarcadors:
Signatures genòmiques: les proporcions ER / ER i les mutacions de la via PI3K prediuen la resposta de 4-OHT.
Biòpsies líquides: l'ADN del tumor circulant (ADNc) controla les mutacions de resistència durant la teràpia.
Assajos clínics:
Fase III: l'assaig MONARCH-E avalua l'abemaciclib + 4-OHT en la fase inicial-del càncer de mama ER+/HER2−.
Fase II: NCT04567518 investiga el 4-OHT tòpic per a la ginecomàstia en pacients amb càncer de pròstata en teràpia de privació d'andrògens.
Etiquetes populars: 4-hidroxitamoxifè cas 68047-06-3, proveïdors, fabricants, fàbrica, venda a l'engròs, compra, preu, a granel, a la venda