Pèptid ACTH( 1-39).

Domini funcional bàsic: els 24 aminoàcids N-terminal 1- són la regió central d'unió i activació del receptor, que es pot unir de manera independent al receptor de melanocortina 2 (MC2R) i activar senyals aigües avall, amb una activitat biològica completa; L'extrem C-terminal 25-39 és la regió reguladora responsable de mantenir l'estabilitat molecular, regular la taxa metabòlica in vivo i millorar l'afinitat d'unió al receptor.
Propietats físiques i químiques: soluble en aigua, àcid clorhídric diluït i solució tampó fosfat, amb la millor estabilitat en un ambient pH 4,0-6,0, hidròlisi fàcil d'enllaç peptídic en condicions alcalines i degradació accelerada a altes temperatures; La molècula conté triptòfan i tirosina, amb un pic característic d'absorció UV a 280 nm, que es pot utilitzar per a la detecció quantitativa.

L'ACTH (1-39) és sintetitzada i secretada principalment per cèl·lules de l'hormona adrenocorticotròpica de la hipòfisi anterior, amb una petita quantitat sintetitzada localment per teixits com l'hipotàlem, la placenta i les cèl·lules immunitàries, i participa en la regulació paracrina.
Síntesi de precursors: el POMC es genera mitjançant la divisió de la proteasa i el POMC es pot escindir en pèptids actius com l'hormona estimulant del melanòcit alfa (- MSH), la beta lipofilina (- LPH) i les beta endorfines, formant la "família de pèptids derivats de POMC" amb funcions interrelacionades.

Mode d'alliberament: Alliberament semblant a pols, amb un pols cada 1-2 hores, superposat amb un ritme circadià: la secreció disminueix gradualment després d'adormir-se, arribant al seu punt més baix de 0:00 a 2:00 a mitjanit, pujant ràpidament al seu màxim de 4:00 a 8:00 del matí, mantenint-se un nivell baix i després baixant durant el dia i després baixant durant el dia. adormit, completament sincronitzat amb el ritme dels glucocorticoides.
Vida mitjana i metabolisme: la vida mitjana-en circulació és de només 7-12 minuts, mentre que la vida mitjana de la injecció intravenosa d'ACTH sintetitzada artificialment (1-39) és de 10 a 25 minuts. S'oxida principalment i s'inactiva enzimàticament pel fetge, amb una petita quantitat excretada pels ronyons. Es pot unir a diverses proteïnes de la sang per retardar el metabolisme.

La secreció d'ACTH (1-39) està regulada amb precisió per l'eix hipotàlem hipofisari suprarenal (eix HPA), formant un bucle de "retroalimentació d'activació" per mantenir un equilibri entre la secreció basal i la resposta a l'estrès.
Factor d'activació aigües amunt:
Hormona alliberadora de corticotropina (CRH): secretada pel nucli paraventricular de l'hipotàlem, un factor activador central que s'uneix al receptor CRH de les cèl·lules de l'hormona adrenocorticotròpica hipofisària per afavorir la síntesi i l'alliberament d'ACTH.

La funció fisiològica bàsica de l'ACTH (1-39) és unir-se específicament a MC2R (receptor acoblat a proteïnes G) a la membrana cel·lular de l'escorça suprarenal zona fasciculata i zona reticulata, iniciar vies de senyalització aigües avall i impulsar la síntesi d'hormones esteroides.
Activació del receptor: l'ACTH (1-39) N-terminal 1-24 s'uneix al domini extracel·lular de MC2R, induint canvis conformacionals en el receptor i activant la proteïna Gs intracel·lular.

Activació de la via de l'AMPc PKA: la proteïna Gs activa l'adenilat ciclasa (AC), catalitzant l'ATP per generar AMPc, augmentant la concentració intracel·lular d'AMPc i activant la proteïna quinasa A (PKA).
Activació de l'efecte aigües avall: la fosforilació de PKA activa tres objectius clau:
Proteïna reguladora aguda de síntesi d'esteroides (StAR): afavoreix el transport del colesterol de la membrana externa a la membrana interna dels mitocondris, amb un pas limitant la velocitat;

Les sintasis d'esteroides (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) catalitzen la conversió del colesterol en pregnenolona, ​​que al seu torn produeix glucocorticoides i andrògens;
Fosforilasa: afavoreix la degradació del glucogen, genera ATP i NADPH i proporciona energia i poder reductor per a la síntesi d'hormones.

L'ACTH (1-39) és el principal factor regulador per a la síntesi i secreció de glucocorticoides, mantenint la secreció basal de cortisol en condicions basals i impulsant l'alliberament massiu de cortisol durant l'estrès, mantenint l'homeòstasi metabòlica i l'adaptació a l'estrès.
Manteniment bàsic de la secreció: La concentració fisiològica d'ACTH estimula contínuament l'escorça suprarenal, mantenint el nivell basal de cortisol (8h: 138-690 nmol/L), assegurant un metabolisme normal de sucre, greix i proteïnes.

Augment induït per l'estrès: la secreció d'ACTH pot augmentar de 10 a 20 vegades durant l'estrès, fent que la secreció de cortisol augmenti de 5 a 10 vegades, amb un pic de més de 1700 nmol/L, satisfent el subministrament d'energia i les necessitats d'inhibició de la inflamació durant l'estrès.
Funció nutricional de l'escorça suprarenal: l'estimulació a llarg termini de l'ACTH afavoreix la proliferació i la hipertròfia del fasciculus de l'escorça suprarenal i la zona reticular, mantenint la integritat estructural i l'activitat funcional de l'escorça suprarenal; Quan l'ACTH és deficient, l'atròfia de l'escorça suprarenal i la capacitat de síntesi hormonal disminueixen.

L'ACTH (1-39) és el principal factor iniciador de la resposta a l'estrès del cos. Els senyals d'estrès físic (trauma, infecció, dolor), estrès psicològic (ansietat, por, estrès), estrès metabòlic (hipoglucèmia, fam), etc. es transmeten a través del sistema nerviós central a l'hipotàlem, activant l'eix cortisol CRH-ACTH, iniciant la resposta antiestrès sistèmica i millorant l'adaptabilitat i la supervivència del cos.

Resposta ràpida (uns quants minuts): els senyals d'estrès desencadenen l'alliberament de CRH hipotalàmic, estimulant ràpidament la secreció d'ACTH hipòfisi. L'ACTH arriba a la glàndula suprarenal a través del torrent sanguini, impulsant l'alliberament ràpid de cortisol, assolint el seu màxim en 15-30 minuts, iniciant l'adaptació a l'estrès multisistema com el metabolisme, la inflamació i la immunitat.

Resposta contínua (de diverses hores a diversos dies): durant l'estrès crònic, l'ACTH s'allibera contínuament de manera pulsada, mantenint un alt estat de secreció de cortisol, allargant el temps d'adaptació a l'estrès i evitant danys per l'estrès; Simultàniament, promou la hiperplàsia de l'escorça suprarenal i millora la -tolerància a l'estrès a llarg termini.
Terminació i recuperació de l'estrès: després d'eliminar l'estrès, el cortisol inhibeix la secreció de CRH i ACTH mitjançant retroalimentació negativa, provocant una disminució ràpida dels nivells d'ACTH. El cortisol torna als nivells inicials, aturant la resposta a l'estrès i evitant trastorns metabòlics, supressió immune i altres efectes secundaris causats per-cortisol alt a llarg termini.

L'ACTH (1-39) promou la mobilització i el subministrament d'energia mitjançant la reprogramació metabòlica mediada pel cortisol, assegurant les necessitats energètiques d'òrgans importants com el cervell i el cor durant l'estrès.
Adaptació a l'estrès del metabolisme de la glucosa: el cortisol afavoreix la gluconeogènesi hepàtica (conversió d'aminoàcids, lactat i glicerol en glucosa), inhibeix la captació de glucosa del teixit perifèric (múscul, greix), augmenta el sucre en sang i prioritza el subministrament de cervell i glòbuls vermells; Simultàniament, afavoreix la degradació del glucogen, allibera ràpidament glucosa i respon a l'estrès hipoglucèmic agut.

Adaptació a l'estrès del metabolisme dels greixos: el cortisol activa la lipasa, afavoreix la degradació del greix, allibera glicerol i àcids grassos lliures, el glicerol s'utilitza per a la gluconeogènesi i els àcids grassos serveixen com a fonts d'energia per a òrgans com els músculs i el cor; Inhibeix simultàniament la síntesi de greix, redueix l'acumulació de greix i mobilitza les reserves energètiques del cos.
Adaptació a l'estrès del metabolisme de les proteïnes: el cortisol afavoreix la degradació de les proteïnes musculars, alliberant aminoàcids per a la gluconeogènesi hepàtica i la síntesi de proteïnes en fase aguda; Inhibir la síntesi de proteïnes musculars, reduir el consum d'energia dels teixits no essencials i garantir una utilització eficient de l'energia durant l'estrès.

Pèptid ACTH( 1-39).inhibeix la resposta inflamatòria excessiva i l'activació immune durant l'estrès mitjançant una doble via d'acció directa i mediada pel cortisol, evitant el dany inflamatori i l'atac autoimmune i mantenint l'homeòstasi immune.
Antiinflamatori indirecte (mediat pel cortisol): el cortisol inhibeix vies de senyalització inflamatòria com NF - κ B i MAPK, reduint l'alliberament de factors pro-inflamatoris com TNF - , IL-6 i IL-1 ; Inhibir la infiltració i activació de cèl·lules inflamatòries (neutròfils, macròfags);

Reduir la síntesi de mediadors inflamatoris com prostaglandines i leucotriens, i alleujar el dany inflamatori.
Supressió immune directa (independentment del cortisol): l'ACTH (1-39) s'uneix directament a la superfície MC2R/MC4R de les cèl·lules immunitàries (macròfags, cèl·lules T, cèl·lules B), inhibeix la via NF - κ B i redueix la secreció de citocines proinflamatòries; Promoure l'apoptosi de les cèl·lules immunes i reduir la infiltració de cèl·lules inflamatòries; Inhibir la proliferació i diferenciació de cèl·lules T, reduir la producció d'autoanticossos i evitar danys autoimmunes.