Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. és un dels fabricants i proveïdors més experimentats d'icatibant cas 130308-48-4 a la Xina. Benvingut a l'engròs a granel icatibant cas 130308-48-4 d'alta qualitat a la venda aquí des de la nostra fàbrica. Hi ha un bon servei i un preu raonable.
Icatibant(HOE 140), normalment una pols blanca, fórmula molecular C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, un fàrmac específic per a HAE desenvolupat per Shire, va ser aprovat per la FDA el 25 d'agost de 2011 per al tractament d'atacs aguts d'angioedema hereditari en adults de 18 anys o més. També és el tercer fàrmac aprovat per la FDA per al tractament dels atacs d'HAE. L'acetat etinib té una estructura única similar a la bradicinina, però conté cinc aminoàcids no derivats de proteïnes. És un fort antagonista competitiu selectiu dels receptors de bradicinina tipus 2 (B2), que tracta l'HAE agut mitjançant la inhibició dels efectes de la bradicinina relacionats amb la inflamació local, la inflamació i els símptomes del dolor a la zona embòlica. L'HAE és només una de les diverses indicacions possibles per al seu tractament, mentre que altres indicacions potencials inclouen l'asma, la cirrosi i altres tipus d'edema vascular. Per tant, aquest producte té un alt valor medicinal i àmplies perspectives de mercat.
|
Taps d'ampolles i taps personalitzats:
|
|
|
Fórmula química |
C59H89N19O13S |
|
Missa exacta |
1304 |
|
Pes molecular |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Anàlisi elemental |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
L'angioedema hereditari (HAE) és una malaltia genètica autosòmica dominant poc freqüent, amb una taxa d'incidència global d'aproximadament 1/50.000 a 1/100.000. El mecanisme patològic bàsic és la deficiència o funció anormal de l'inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH), que condueix a una activació excessiva del sistema del complement i del sistema de contacte, provocant així una producció excessiva de bradicinina. Com a potent vasodilatador, la bradicinina augmenta la permeabilitat vascular i desencadena l'edema local dels teixits en unir-se als receptors B2 de les cèl·lules endotelials. Aquest mecanisme esdevé el desencadenant directe d'atacs aguts d'HAE iIcatibant, com a antagonista selectiu del receptor de bradicinina B2, esdevé un fàrmac clau per al tractament dels atacs aguts d'HAE bloquejant aquesta via.
1.1 Patrons genètics i mutacions gèniques
L'HAE es divideix en tipus I i tipus II, tots dos causats per mutacions en el gen SERPING1. Els pacients de tipus I tenen un nivell de C1-INH per sota del 30% del rang normal, mentre que els pacients de tipus II tenen defectes funcionals però nivells normals o elevats de C1-INH. La mutació condueix a la incapacitat de C1 INH per inhibir eficaçment l'activitat del factor del complement XIIa i la cal·licreïna, provocant així una reacció en cascada en el sistema de contacte.
1.2 Diversitat de fenotips clínics
Les manifestacions clíniques de l'HAE són molt heterogènies, amb símptomes típics que inclouen:
Edema de la pell: Edema no deprimit a les extremitats, la cara i les zones genitals que dura 2-3 dies i pot provocar pigmentació.
Edema de gola: el símptoma més-que amenaça la vida, amb una taxa d'incidència d'aproximadament el 50%, es manifesta amb dificultat per respirar i ronquera.
Si no es tracta, el risc d'ofec pot arribar fins al 30%.
Dolor abdominal: causat per edema de la mucosa intestinal, que es manifesta com a còlics greus, nàusees i vòmits, fàcilment diagnosticable com a abdomen agut.
Sense urticària ni picor: a diferència de l'edema al·lèrgic, l'edema HAE no té eritema o picor a la pell, i el diagnòstic es basa en proves de laboratori.
1.3 Factors desencadenants i patrons de convulsions
Els atacs d'HAE sovint es desencadenen per traumes lleus (com procediments dentals), estrès emocional, infeccions o fluctuacions hormonals (com els períodes menstruals). La freqüència de les convulsions varia significativament entre els individus, des de diverses vegades a l'any fins a diverses vegades a la setmana, la qual cosa afecta greument la qualitat de vida dels pacients.
2.1 Mecanismes moleculars d'activació del sistema de contacte
C1-INH és el principal inhibidor del sistema de contacte, mantenint un equilibri entre la producció i la degradació de bradicinina mitjançant la inhibició de l'activitat del factor XIIa i la cinasa. Quan C1-INH és deficient:
Activació del factor XIIa: el factor XII s'activa espontàniament a XIIa en superfícies carregades negativament (com les cèl·lules endotelials), iniciant la via de coagulació endògena.
Producció de cinasa:Icatibantactiva la precalicreïna plasmàtica, que és una cinasa que escinda el kininogen d'alt pes molecular (HK) per produir bradicinina.
Activació del bypass del sistema del complement: XIIa activa simultàniament el complement C1, donant lloc a la formació de convertases C3 i C5, alliberant encara més les toxines al·lergèniques C3a i C5a, exacerbant la resposta inflamatòria.
2.2 Efectes biològics de la bradicinina i la formació d'edema
La bradicinina media els efectes següents a través dels receptors B2:
Vasodilatació: l'activació de les vies de l'òxid nítric sintasa endotelial (eNOS) i l'adenosina monofosfat cíclica (AMPc) condueix a la relaxació del múscul llis vascular.
Augment de la permeabilitat vascular: mitjançant l'activació de la fosfolipasa A2 (PLA2) i la síntesi de prostaglandines, les unions de cèl·lules endotelials es veuen alterades, donant lloc a l'extravasació de proteïnes plasmàtiques.
Transducció del senyal de dolor: l'activació del canal de subtipus 1 d'àcid vainílic potencial del receptor transitori (TRPV1) desencadena inflamació i dolor neurogènics.
Els experiments amb animals han demostrat que els ratolins que no tenen receptors B2 mostren una reducció significativa de l'edema després de l'activació del sistema de contacte, confirmant que la bradicinina és el mediador principal de l'edema de l'HAE.
2.3 Efecte d'amplificació de la reacció en cascada inflamatòria
La bradicinina no només causa directament fuites vasculars, sinó que també amplifica les respostes inflamatòries mitjançant els mecanismes següents:
Activació del sistema del complement: la bradicinina indueix l'expressió de cèl·lules endotelials dels receptors C3a i C5a, millorant l'efecte de les toxines al·lèrgiques.
Reclutament de cèl·lules inflamatòries: promoció de la infiltració de neutròfils i eosinòfils mitjançant la regulació positiva de la selectina E- i la molècula d'adhesió de cèl·lules vasculars-1 (VCAM-1).
Induir l'alliberament de citocines: estimulant les cèl·lules endotelials perquè secretin interleucina-6 (IL-6) i factor de necrosi tumoral alfa (TNF-), formant un bucle de retroalimentació positiva.
El mecanisme d'acció de l'ateban: bloqueig precís de la senyalització de bradicinina
3.1 Estructura química del fàrmac i característiques d'unió al receptor
Etibante és un decapèptid sintètic que conté cinc aminoàcids no proteics (D-arginina, D-tirosina, hidroxiprolina, tioprolina, D-isoleucina). La seva estructura és molt semblant a la bradicinina, però pot resistir la degradació per bradicinina liasa. Els estudis farmacodinàmics han demostrat que l'afinitat de l'ateban pels receptors B2 és comparable a la de la bradicinina, però la velocitat de dissociació és més lenta i la durada de l'eficàcia s'allarga 2-3 vegades.
3.2 Bases moleculars de l'antagonisme competitiu
Etibatide bloqueja el senyal de bradicinina mitjançant els mètodes següents:
Competència d'unió al receptor: Competeix amb la bradicinina per unir-se al lloc d'unió positiu del receptor B2, evitant els canvis conformacionals induïts per bradicinina en el receptor.
Inhibició de la transducció del senyal: el bloqueig del receptor acoblat a proteïnes G (GPCR) - va mediar l'activació de la fosfolipasa C (PLC) i l'adenilat ciclasa (AC), inhibint l'entrada de calci i la producció d'AMPc.
Inhibició de la internalització: impedeix la internalització dels receptors B2 després d'unir-se a la bradicinina, mantenint l'expressió dels receptors a la superfície de la membrana cel·lular.
3.3 Suport a l'evidència d'estudis preclínics
Model animal: en el model d'edema de coixinet de rata induït per bradicinina, el pretractament amb ateban pot reduir el volum de l'edema en un 85%, cosa que és més eficaç que els antihistamínics tradicionals.
Experiment vascular ex vivo: l'exposició de cèl·lules endotelials de la vena umbilical humana a la bradicinina va provocar una inhibició completa de l'augment de la permeabilitat vascular i la producció d'òxid nítric per part d'ateban.
Validació d'eliminació de gens: els ratolins amb deficiència de receptor B2 no van mostrar cap resposta a la bradicinina, confirmant encara més l'especificitat de l'objectiu.
Actualment, hi ha molts processos de síntesi reportats perIcatibant, utilitzant principalment el mètode de síntesi-sòlida, que implica l'acoblament gradual d'aminoàcids.
El mètode de síntesi del nostre laboratori s'introduirà a continuació només com a referència.
Afegiu 11,1 g de resina de clorur de 2-clorotrimetil amb un grau de substitució de 0,9 mmol/g a la columna de reacció en fase sòlida i afegiu resina d'inflació DMF durant 30 minuts. Afegiu 3,50 ml de LDIPEA a 12,98 g de Fmoc Arg (Pbf) OH, activeu-ho durant 5 minuts, a continuació, afegiu resina inflada DMF per a l'equilibri de la reacció durant 10 minuts, després afegiu 3,50 ml de LDIPEA, reaccioneu a temperatura ambient durant 45 minuts i segelleu amb metanol durant 20 minuts. Després d'eliminar la solució de reacció, es va rentar el DMF tres vegades, seguit del rentat amb DCM tres vegades, i després es va utilitzar metanol per reduir-se tres vegades durant 3 minuts, 5 minuts i 8 minuts, respectivament, per obtenir la resina CTC Fmoc Arg (Pbf). Es va detectar que el grau de substitució era de 0,5 mmol/g.
Peseu 10 mmol de resina CTC Fmoc Arg (Pbf) i afegiu-la a un reactor de fase sòlida-. Infleu-vos amb DMF durant 0,5 hores i, a continuació, elimineu la protecció Fmoc dues vegades amb un 20% de DBLK, cada vegada durant 10 minuts i 5 minuts, respectivament. Després del rentat, connecteu Fmoc Oic OH. Dissoleu 11,73 g de Fmoc Oic OH, 4,9 g de HOBt i 6,1 ml de DIC en DCM (es pot afegir una petita quantitat de DMF per a la solubilització), activeu-lo en un bany d'aigua gelada durant 7 minuts, afegiu-lo a un reactor en fase sòlida-i reaccioneu a temperatura ambient durant 1-2 hores. El punt final de la reacció es determina pel mètode de la ninhidrina. Un cop finalitzada la reacció, traieu la solució de reacció, renteu-vos amb DMF i, a continuació, elimineu la protecció Fmoc dues vegades amb un 20% de DBLK, cada cop durant 10 minuts i 5 minuts, respectivament. Després del rentat, prepareu-vos per acoblar el següent aminoàcid.
Dissoleu 11,91 g de Fmoc D Cit OH, 5,00 g de HOAt i 11,4 g de HATU en DCM (es pot afegir una petita quantitat de DMF per a la solubilització), afegiu 3,87 g de DIPEA en un bany d'aigua amb gel per activar-lo durant 7 minuts, després afegiu-lo a un sòlid a temperatura ambient {5}-2 hores i reaccioneu a la fase 1-2 hores. El punt final de la reacció es determina pel mètode de la ninhidrina. Un cop finalitzada la reacció, traieu la solució de reacció, renteu-vos amb DMF i, a continuació, elimineu la protecció Fmoc amb un 20% de DBLK. Després del rentat, prepareu-vos per acoblar el següent aminoàcid.
Dissoleu 11,49 g de Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00 g de HOAt i 6,1 ml de DIC en DCM (es pot afegir una petita quantitat de DMF com a solubilitzant), activeu-lo en un bany d'aigua gelada durant 7 minuts, després afegiu-lo a un reactor en fase - sòlida i reaccioneu a temperatura ambient durant 1-2 hores. El punt final de la reacció es determina pel mètode de la ninhidrina. Un cop finalitzada la reacció, traieu la solució de reacció, renteu-vos amb DMF i, a continuació, elimineu la protecció Fmoc amb un 20% de DBLK. Després del rentat, prepareu-vos per acoblar el següent aminoàcid.
Dissoleu 11,79 g de Fmoc Thi OH, 5,00 g de HOBt i 11,37 g de HBTU en DCM (es pot afegir una petita quantitat de DMF per a la solubilització), activeu-lo amb 3,87 g de DIPEA en un bany d'aigua gelada durant 7 minuts i, a continuació, afegiu-lo a un reactor de fase sòlida - i reaccioneu a temperatura ambient 1-2 hores. El punt final de la reacció es determina pel mètode de la ninhidrina. Un cop finalitzada la reacció, traieu la solució de reacció, renteu-vos amb DMF i, a continuació, elimineu la protecció Fmoc amb un 20% de DBLK. Després del rentat, prepareu-vos per acoblar el següent aminoàcid.
Dissoleu 8,91 g de Fmoc Gly OH, 5,00 g de HOBt i 9,63 g de TBTU en DCM (es pot afegir una petita quantitat de DMF per a la solubilització), activeu-lo amb 3,63 g de TMP en un bany d'aigua gelada durant 7 minuts, després afegiu-lo a un reactor de fase sòlida - i reaccioneu a temperatura ambient durant 1-2 hores. El punt final de la reacció es determina pel mètode de la ninhidrina. Un cop finalitzada la reacció, traieu la solució de reacció, renteu-vos amb DMF i, a continuació, elimineu la protecció Fmoc amb un 20% de DBLK. Després del rentat, prepareu-vos per acoblar el següent aminoàcid.
Dissoleu 12,27 g de Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00 g de HOAt i 9,66 g de TATU en DCM (amb l'addició d'una petita quantitat de DMF com a solubilitzant), afegiu 3,63 g de TMP a un bany d'aigua amb gel per activar-lo durant 7 minuts, després afegiu-lo a una fase sòlida durant 2 hores i reaccioneu a temperatura ambient durant 2 hores. El punt final de la reacció es determina pel mètode de la ninhidrina. Un cop finalitzada la reacció, traieu la solució de reacció, renteu-vos amb DMF i, a continuació, elimineu la protecció Fmoc amb un 20% de DBLK. Després del rentat, prepareu-vos per acoblar el següent aminoàcid.
Dissoleu 10,11 g de Fmoc Pro OH, 5,00 g de HOAt i 11,4 g d'HATU en DCM (es pot afegir una petita quantitat de DMF per a la solubilització), activeu-lo amb 3,87 g de DIPEA en un bany d'aigua gelada durant 7 minuts i, a continuació, afegiu-lo a un reactor de fase sòlida{5} i reaccioni a temperatura ambient 1-2 hores. El punt final de la reacció es determina pel mètode de la ninhidrina. Un cop finalitzada la reacció, traieu la solució de reacció, renteu-vos amb DMF i, a continuació, elimineu la protecció Fmoc amb un 20% de DBLK. Després del rentat, prepareu-vos per acoblar el següent aminoàcid.
Dissoleu 19,44 g de Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00 g de HOAt i 11,4 g de HATU en DCM (es pot afegir una petita quantitat de DMF per a la solubilització), activeu-lo amb 3,87 g de DIPEA en un bany d'aigua amb gel durant 7 minuts i, a continuació, afegiu-lo a una fase sòlida a temperatura ambient{5}}-2 hores de reacció. El punt final de la reacció es determina pel mètode de la ninhidrina. Un cop finalitzada la reacció, traieu la solució de reacció, renteu-vos amb DMF i, a continuació, elimineu la protecció Fmoc amb un 20% de DBLK. Després del rentat, prepareu-vos per acoblar el següent aminoàcid.
Dissoleu 19,44 g de Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00 g de HOAt i 11,4 g de HATU en DCM (es pot afegir una petita quantitat de DMF per a la solubilització), afegiu-hi 3,87 g de DIPEA per activar-lo en un bany d'aigua gelada durant 7 minuts i, a continuació, afegiu-lo a una temperatura sòlida {{{{{{{{}}}}}-2 hores reaccionar). El punt final de la reacció es determina pel mètode de la ninhidrina. Un cop finalitzada la reacció, traieu la solució de reacció, renteu-vos amb DMF i, a continuació, elimineu la protecció Fmoc amb un 20% de DBLK. Rentar amb DMF tres vegades, DCM tres vegades, reduir amb metanol tres vegades, durant 3 minuts, 5 minuts i 8 minuts, respectivament. Assecar al buit per obtenir la resina peptídica d'acetat Etibante.
Prepareu 200 ml de reactiu de craqueig, inclosos 190 ml d'àcid trifluoroacètic, 6 ml de triisopropilsilà i 4 ml d'aigua, i refredeu prèviament durant 30 minuts a la nevera. Afegiu 20,0 g de resina de pèptid acetat Etibante a un matràs de fons rodó de 500 ml, després aboqueu 200 ml del reactiu de lisi preparat a la resina, remeneu-ho en un bany de gel, introduïu nitrogen gasós i reaccioneu durant 30 minuts. Retireu el bany de gel i continueu la reacció a temperatura ambient durant 2 hores. Filtrar la resina i recollir el filtrat. Rentar la resina amb una petita quantitat d'àcid trifluoroacètic, filtrar i fusionar el filtrat. Afegiu lentament el filtrat a 20 L d'èter de gel per formar un precipitat blanc. Centrifugar a 3000 rpm per recollir el precipitat. Rentar el precipitat amb èter de gel 5 vegades i assecar-lo a pressió reduïda per obtenir 10,3 g de pèptid brut. La puresaIcatibantwas detected to be>90% per HPLC.
Etiquetes populars: icatibant cas 130308-48-4, proveïdors, fabricants, fàbrica, venda a l'engròs, compra, preu, a granel, en venda