Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. és un dels fabricants i proveïdors més experimentats de filgotinib cas 1206161-97-8 a la Xina. Benvingut a l'engròs a granel filgotinib cas 1206161-97-8 d'alta qualitat a la venda aquí des de la nostra fàbrica. Hi ha un bon servei i un preu raonable.
Filgotinib, la fórmula molecular és C21H23N6O3S, CAS 1206161-97-8 i el pes molecular és 441,52 g/mol. És una pols sòlida blanca, inodora. Soluble en DMSO a temperatura ambient, lleugerament soluble en etanol, insoluble en aigua. Té una bona estabilitat tèrmica i es pot emmagatzemar durant molt de temps en condicions estables. És un lligand neutre i no pot participar directament en reaccions redox. Tanmateix, quan es complexa amb altres ions metàl·lics, es poden mostrar propietats redox. En assaigs clínics, s'ha demostrat que és relativament segur a dosis terapèutiques, però en experiments amb animals, els productes a dosis altes poden causar toxicitat hepàtica i toxicitat reproductiva. És un compost de molècules petites per al tractament oral de l'artritis reumatoide i altres malalties autoimmunes. Tanmateix, els productes químics primaris produïts per Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd només s'utilitzen als laboratoris.
|
|
|
|
Fórmula química |
C21H23N5O3S |
|
Missa exacta |
425 |
|
Pes molecular |
426 |
|
m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
|
Anàlisi elemental |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
La seva estructura molecular és la següent:
En què, l'anell central es compon d'un derivat de carbazol i un derivat de pirrolopirimidina, i els dos estan connectats mitjançant un grup metil. Hi ha un àtom d'oxigen de piridoxona, un grup alquilamino i un grup acrilamida a l'heterocicle. Tota la molècula presenta una forma helicoïdal retorçada, que permet que el producte tingui una alta selectivitat i afinitat per la via de senyalització JAK1.
És un compost molecular petit químicament estable que no és propens a reaccions de descomposició en condicions normals. Tanmateix, com que és un compost electròfil, es poden produir reaccions d'addició o reaccions de substitució nucleòfila a l'aigua.
A més, també pot participar en la reacció d'hidròlisi d'amida, que hidrolitza el grup acrilamida en acroleïna i compostos amino. Aquesta reacció d'hidròlisi pot produir-se metabolisme in vivo o in vitro, i pot afectar l'activitat farmacològica i la cinètica metabòlica del producte.
En general, com a fàrmac oral, s'ha d'absorbir al tracte digestiu i entrar a la circulació sanguínia per exercir efectes farmacològics. Per tant, les seves propietats de reacció tenen un cert impacte en l'absorció del fàrmac, el metabolisme i la farmacodinàmica, que cal tenir en compte en el procés de disseny i preparació del fàrmac.
Filgotinibés un compost oral de molècules petites per al tractament de l'artritis reumatoide i altres malalties autoimmunes. És un inhibidor de la Janus cinasa (JAK) que bloqueja múltiples vies de senyalització a les cèl·lules, reduint la inflamació i el sistema immunitari hiperactiu. Tots els usos del producte en els camps clínic i pre{2}}clínic es descriuran amb detall.
1. Tractament de l'artritis reumatoide:
L'artritis reumatoide és una malaltia autoimmune comuna en la qual els pacients sovint experimenten símptomes com ara inflor i dolor articular. És un inhibidor selectiu de JAK1 que pot alleujar els símptomes de l'artritis reumatoide modulant la resposta del sistema immunitari. Diversos assaigs clínics han demostrat que pot millorar significativament els símptomes com la funció articular, el dolor i la inflor en pacients amb artritis reumatoide.
2. Tractament de la malaltia inflamatòria intestinal:
La malaltia inflamatòria intestinal, inclosa la malaltia de Crohn i la colitis ulcerosa, és una inflamació intestinal crònica i irreversible. Pot reduir la resposta inflamatòria intestinal mitjançant la inhibició de la via de senyalització JAK1 i s'espera que es converteixi en un nou fàrmac per al tractament de la malaltia inflamatòria intestinal. Els resultats dels assaigs clínics preliminars mostren que té una bona eficàcia en el tractament de la malaltia inflamatòria intestinal.
3. Tractar la psoriasi:
La psoriasi és una malaltia de la pell autoimmune comuna caracteritzada per plaques, eritema i descamació de la pell. Pot ajudar a regular l'activitat del sistema immunitari i reduir els símptomes dels pacients amb psoriasi mitjançant la inhibició de la via de senyalització JAK1. Un assaig clínic de fase II en curs està avaluant la seguretat i l'eficàcia del producte en el tractament de la psoriasi.
4. Tractament del lupus eritematós sistèmic:
El lupus eritematós sistèmic és una malaltia autoimmune d'etiologia desconeguda que provoca símptomes com dolor muscular, fatiga i febre. Pot reduir la resposta inflamatòria i l'activitat del sistema immunitari en pacients amb lupus eritematós sistèmic mitjançant la inhibició de la via de senyalització JAK1, reduint així els símptomes dels pacients. Actualment, s'està fent un assaig clínic per avaluar la seva seguretat i eficàcia en el tractament del lupus eritematós sistèmic.
5. Tractament de la malaltia de l'ull sec:
La malaltia de l'ull sec és una malaltia ocular comuna. Els pacients sentiran ulls secs, picor, fatiga ocular i altres símptomes. Pot reduir els símptomes en pacients amb malaltia de l'ull sec suprimint la resposta inflamatòria del sistema immunitari. Un estudi preclínic en curs demostra que té un bon potencial per al tractament de la malaltia de l'ull sec.
En general,Filgotinibés un fàrmac terapèutic d'{0}}ampli espectre que pot alleujar els símptomes associats a diverses malalties autoimmunes modulant l'activitat del sistema immunitari. En el futur, amb la publicació de més resultats d'assaigs clínics, s'espera que es converteixi en un nou fàrmac per al tractament de diverses malalties autoimmunes.
6. Indicacions bàsiques i mecanisme d'acció
1. Artritis reumatoide (AR)
Mecanisme d'acció: Fego tinib, com a inhibidor selectiu de JAK1, s'adreça a la transducció del senyal de citocines proinflamatòries com IL-6 i TNF - . mitjançant la inhibició de la via JAK1-STAT3, reduint els nivells de factors inflamatoris en la sinovitis i alentint el procés de destrucció de les articulacions.
Assajos clínics:
La sèrie d'estudis DARWIN: els assaigs clínics de fase III (DARWIN 1/2/3) van demostrar que a una dosi de 200 mg QD, la taxa de resposta ACR20 (millora del 20% dels símptomes articulars) va arribar al 76% -80%, significativament millor que el grup placebo (43% -50%).
Eficàcia a llarg termini: l'estudi ampliat d'etiqueta oberta (GLADIUS) va demostrar que el tractament continu durant 4 anys va reduir el risc de progressió de la imatge articular (com l'erosió òssia) en un 46% i va aconseguir una taxa de remissió sostinguda del 60%.
Avantatges clínics: en comparació amb els FAME sintètics tradicionals com el metotrexat, el fegolotinib té un inici d'acció més ràpid (millora el dolor en 2 setmanes) i segueix sent efectiu en pacients amb AR refractari (aquells amb poca resposta als biològics).
2. Colitis ulcerosa (CU)
Estat terapèutic: el primer inhibidor oral de JAK aprovat per a la CU moderada a severa, omplint el buit de tractament per a pacients amb resposta insuficient a productes biològics com els anticossos monoclonals del TNF.
Experiment clau:
Estudi de SELECCIÓ: Es van inscriure un total de 2040 pacients i la taxa de remissió clínica (puntuació de Mayo inferior o igual a 2) en el grup de 200 mg QD després de 10 setmanes de teràpia d'inducció va ser del 26,1%, mentre que la taxa de remissió després de 58 setmanes de teràpia de manteniment va ser del 37,2%.
Optimització de la dosi: per a persones amb un pes inferior a 50 kg o amb insuficiència hepàtica i renal moderada, la dosi s'ha de reduir a 100 mg QD per equilibrar l'eficàcia i la seguretat.
Característiques de la funció: mitjançant la inhibició de la via JAK1-STAT1/3, la reducció de citocines com l'IFN - i la IL-17, la millora de la cicatrització de la mucosa intestinal i la reducció del sagnat i la diarrea.
Adoptant juntes integrades d'alt rendiment-, la sèrie CRA pot augmentar el tempo en un 25% i la productivitat pot assolir un nou pic; l'algoritme de supressió de vibracions s'actualitza per aconseguir un bon efecte anti-tremoció; l'algoritme de compensació DH de paràmetres complets i l'algoritme TrueMotion ~ són compatibles amb la precisió de posició20. 0,4 mm sota el moviment de canvi d'actitud, i el moviment corbat és precís i estable.
3. Artritis psoriàsica (APs)
Evidència clínica:
Estudi MANTA RAy: el tractament amb 200 mg QD durant 13 setmanes va donar lloc a una taxa de resposta del 48% per als símptomes de la pell (disminució de la puntuació PASI superior o igual al 50%) i del 56% per als símptomes articulars (ACR20).
Mecanisme d'acció: Inhibeix la via JAK1-STAT1/3, redueix les citocines com IL-17 i IL-23 i millora les lesions de placa i la inflamació de l'adhesió.
Avantatges clínics: Per als pacients amb APs amb una resposta insuficient al metotrexat, la combinació de no gefitinib i tractament local pot millorar significativament la seva qualitat de vida.
Filgotinibés un compost oral de molècules petites per al tractament de l'artritis reumatoide i altres malalties autoimmunes. Es descriuran tots els mètodes sintètics per al producte.
La seva síntesi comença amb l'aminació de 5-fluoro-2-metilanilina. Primer, reaccioneu la 5-fluoro-2-metilanilina amb isopropil bisulfat de sodi per generar l'intermedi amida corresponent. Després, sota l'acció del carbonat sòdic i el metanol, l'intermedi amida es va descompondre per donar 5-fluoro-2-metilanilina.
A continuació, poseu 5-fluoro-2{-metilanilina i cis- i trans-acrilonitril juntament amb N,N-dimetilformamida (DMF) i trietilamina, respectivament, al matràs de reacció, i utilitzeu DCC (química del clorur de carboxil) o DIC (activadors N,N'nhexdril)cardiciclociclohexidrics. Després de la reacció, es van obtenir trans i cis-2-[(5-fluoro-2-metilfenil)amino]-3-pirrolidina-1-carbonitril com a dos isòmers quirals. Aquesta reacció esglaonada també s'anomena reacció d'Ugi.
En el següent pas, la tetraciclina metilada de l'isòmer trans s'oxida selectivament mitjançant un catalitzador selectiu en presència d'àcid fòrmic i etilenglicol per formar el substituent -CHO. Després d'una optimització acurada, es va obtenir un producte d'alt rendiment.
A continuació, es va barrejar l'isòmer trans-2-[(5-fluoro-2-metilfenil)amino]-3-(4-metoximetilfeniltio)-pirrolidin-1-ol amb N-Clorobutildimetilcarbamat (CBDA) per a la ciclització pont. Les condicions de reacció es van dur a terme a una temperatura baixa de -78 graus sota una atmosfera de nitrogen. El producte final és això.
A dalt hi ha la descripció detallada de tots els mètodes sintètics de producte. Aquests mètodes es desenvolupen i s'optimitzen en operacions de laboratori sofisticades i que requereixen temps-per augmentar el rendiment i la puresa del producte i garantir que la qualitat del producte compleixi els estàndards de la indústria farmacèutica.
Orientacions i reptes futurs
● Medicina personalitzada
A mesura que la nostra comprensió de la fisiopatologia de les malalties autoimmunes continua evolucionant, hi ha un interès creixent en els enfocaments de medicina personalitzada que adapten el tractament a les característiques individuals del pacient. L'alta selectivitat de filgotinib per a JAK1 el converteix en un candidat atractiu per a la teràpia personalitzada, ja que pot oferir una millor eficàcia i seguretat en poblacions específiques de pacients. La investigació futura se centrarà a identificar biomarcadors que puguin predir la resposta al filgotinib i guiar les decisions de tractament.
● Teràpies combinades
La teràpia combinada amb filgotinib i altres DMARDs o productes biològics pot millorar l'eficàcia terapèutica i reduir el risc d'esdeveniments adversos. Els assajos clínics en curs estan explorant els beneficis potencials de combinar filgotinib amb agents com els inhibidors del factor de necrosi tumoral (TNF), els inhibidors de la IL-17 i els agents que esgoten les cèl·lules B. Aquests estudis proporcionaran informació valuosa sobre l'ús òptim de filgotinib en règims de teràpia combinada.
● Reptes reguladors i de mercat
Malgrat el seu perfil clínic prometedor, el filgotinib s'ha enfrontat a reptes reguladors, especialment als Estats Units, on l'Administració d'Aliments i Medicaments (FDA) va emetre una Carta de Resposta Completa (CRL) el 2020, esmentant preocupacions sobre el perfil de risc-general del medicament. Aquesta decisió ha endarrerit l'aprovació de filgotinib al mercat nord-americà, tot i que continua disponible a Europa i Japó. Abordar aquestes preocupacions reguladores i realitzar estudis addicionals per caracteritzar encara més la seguretat i l'eficàcia del filgotinib serà crucial per a la seva aprovació global i l'èxit comercial.
Preguntes freqüents
Per què el seu metabòlit actiu és 10 vegades menys efectiu que el fàrmac original, però segueix sent el principal contribuent a l'eficàcia in vivo?
+
-
Com que l'exposició sistèmica d'aquest metabòlit al cos humà és de 16 a 20 vegades superior a la del fàrmac original, n'hi ha prou per compensar la seva insuficient eficàcia. L'efecte combinat dels dos va allargar el temps d'inhibició del fàrmac a la via JAK1.
Quins són els avantatges únics del risc d'interacció de fàrmacs en comparació amb altres inhibidors de JAK?
+
-
No es metabolitza per l'enzim hepàtic CYP450 i és un substrat de la glicoproteïna P-. Per tant, quan s'utilitza en combinació amb fàrmacs antifúngics comuns, antibiòtics o fàrmacs cardiovasculars, la probabilitat d'interaccions significatives és baixa i normalment no requereix un ajust de dosi.
Per què encara no s'ha aprovat el tractament de l'artritis reumatoide als Estats Units?
+
-
Les autoritats reguladores dels medicaments dels EUA estan preocupades per la possible toxicitat testicular. La sol·licitud de més dades d'investigació clínica sobre el seu impacte en els paràmetres de l'esperma l'any 2020 va provocar directament un retard en l'avaluació de les seves indicacions per a la AR als Estats Units.
Hi ha una diferència significativa en l'eficàcia i la seguretat entre les dosis de 200 mg i 100 mg en el tractament de l'artritis reumatoide?
+
-
Pel que fa a l'eficàcia, els estudis han demostrat que no hi ha molta diferència entre els dos. Però l'última anàlisi de seguretat-a llarg termini revela que pot haver-hi una possible correlació de dosi entre una dosi de 200 mg i un risc més elevat de herpes zoster, malignitat i mortalitat per totes-causes en pacients majors de 65 anys.
Quin impacte específic afectarà l'eficàcia del tractament previ per als pacients amb colitis ulcerosa complexa?
+
-
La investigació ha descobert que com més teràpies avançades (com ara els biològics) s'han utilitzat en el passat, més pobra pot ser l'eficàcia del no gefitinib. Això indica que la seva posició seqüencial en la via de tractament pot afectar la seva efectivitat real.
Etiquetes populars: filgotinib cas 1206161-97-8, proveïdors, fabricants, fàbrica, venda a l'engròs, compra, preu, a granel, a la venda