Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. és un dels fabricants i proveïdors d'icatibant amb més experiència a la Xina. Benvingut a l'engròs a granel icatibant d'alta qualitat a la venda aquí des de la nostra fàbrica. Hi ha un bon servei i un preu raonable.
Icatibantés un fàrmac peptídic sintetitzat artificialment amb una fórmula molecular de C59H89N19O13S i un pes molecular precís de 1304,54. El fàrmac es compon de 18 aminoàcids, inclosos múltiples aminoàcids no naturals com ara D-arginina (D{-Arg), tiazol alanina (Thi), D-leucina terciària (D{-Tic) i ornitina (Oic). La seva disposició única d'aminoàcids el dota d'una activitat biològica especial, com ara la introducció d'obstacles estèrics modificant els aminoàcids per millorar l'especificitat d'unió amb els receptors diana.
Formulari de productes
Icatibant COA
 |
||
| Certificat d'anàlisi | ||
| Nom compost | Icatibant | |
| Grau | Grau farmacèutic | |
| CAS Núm. | 130308-48-4 | |
| Quantitat | 78g | |
| Estàndard d'embalatge | Bossa de PE + bossa d'alumini | |
| Fabricant | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Lot núm. | 202512090051 | |
| MFG | 9 de desembre de 2025 | |
| EXP | 8 de desembre de 2028 | |
| Estructura |
|
|
| Item | Estàndard empresarial | Resultat de l'anàlisi |
| Aparença | Pols blanca o gairebé blanca | Conformat |
| Contingut d'aigua | Menor o igual al 5,0% | 0.32% |
| Pèrdua per assecat | Menor o igual a 1,0% | 0.17% |
| Metalls pesats | Pb Menor o igual a 0,5 ppm | N.D. |
| Com Menys o igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Menor o igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Menor o igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Puresa (HPLC) | Superior o igual al 99,7% | 99.8% |
| impuresa única | <0.8% | 0.54% |
| Recompte total de microbis | Menor o igual a 750 ufc/g | 90 |
| E. Coli | Menor o igual a 2MPN/g | N.D. |
| Salmonel·la | N.D. | N.D. |
| Etanol (per GC) | Menys o igual a 5000 ppm | 500 ppm |
| Emmagatzematge | Emmagatzemar en un lloc tancat, fosc i sec per sota dels 2-8 graus | |
|
|
||
|
|
||
informació química
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
És un pèptid sintètic format per 10 aminoàcids (fórmula molecular: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, pes molecular: 1304,5), que conté 5 aminoàcids no naturals (com D-Tic, Hyp, Thi, etc.) en la seva estructura, i amb aquestes modificacions en una activitat biològica única. La seva seqüència d'aminoàcids és Arg-Pro-Pro{-Hyp-Gly{{-Ti-Ser{-D{-Tic{-Oic{-Arg, on:
D-Tic (àcid D-2,3-diaminopropiònic) i Oic (àcid octahidroindol-2-carboxílic) són aminoàcids no naturals que optimitzen la capacitat d'unió del receptor mitjançant l'obstacle estèric i la distribució de càrrega;
Hyp (hidroxiprolina) i Thi (tiazol alanina) milloren la seva afinitat pels receptors mitjançant enllaços d'hidrogen i interaccions hidrofòbiques;
Els residus d'arg (arginina) imiten l'estructura C-terminal de la bradicinina i formen un pont de sal amb la butxaca àcida del receptor B ₂.
Estructura terciària:Icatibantes plega en una conformació tridimensional específica a través d'interaccions hidrofòbiques entre cadenes laterals d'aminoàcids, enllaços iònics i d'hidrogen, la qual cosa el fa molt complementari al lloc d'unió del receptor B ₂. La seva afinitat (Ki=0.798 nM) és similar a la de la bradicinina (Ki=0.3 nM), i pot resistir la degradació per bradicinina liasa. La seva eficàcia és 2-3 vegades superior a la dels antagonistes anteriors (com ara Hoe 140).
És un potent antagonista selectiu del receptor de bradicinina B ₂, el mecanisme principal d'acció del qual és bloquejar la unió de la bradicinina al receptor B ₂, inhibint la vasodilatació mediada per bradicinina, l'augment de la permeabilitat i la resposta inflamatòria, alleujant així ràpidament els símptomes aguts de l'angioedema hereditari (HAE).
Funcions fisiològiques i papers patològics dels receptors de bradicinina B ₂
Els receptors B ₂ pertanyen a la família de receptors acoblats a proteïnes G (GPCR) i estan àmpliament distribuïts en cèl·lules endotelials vasculars, cèl·lules musculars llises, terminacions nervioses sensorials, així com òrgans com els ronyons i els pulmons. Després de l'activació, catalitza la hidròlisi del fosfatidilinositol-4,5-difosfat (PIP ₂) a través de la via de la fosfolipasa C acoblada a proteïnes G q (PLC), generant inositol trifosfat (IP ∝) i diacilglicerol (DAG), que al seu torn desencadena:
Alliberament intracel·lular d'ions calci: IP3 s'uneix als receptors IP3 del reticle endoplasmàtic, provocant l'eflux de Ca ² ⁺ i activant enzims dependents de la calmodulina (CaM) - (com l'òxid nítric sintasa i la NO sintasa endotelial), afavorint la dilatació vascular;
Activació de la proteïna cinasa C (PKC): DAG activa PKC, indueix l'expressió del factor de creixement endotelial vascular (VEGF) i la molècula d'adhesió intercel·lular-1 (ICAM-1) i augmenta la permeabilitat vascular;
Alliberament de mediadors inflamatoris: promou l'alliberament de factors inflamatoris com la interleucina-6 (IL{-6) i el factor de necrosi tumoral alfa (TNF - ) a través de la via del factor nuclear kappa B (NF - κ B).
L'HAE és un trastorn genètic autosòmic dominant causat per una deficiència o anormalitat funcional de l'inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH). C1 INH és un inhibidor de la serina proteasa plasmàtica que pot inhibir la sobreactivació del sistema de cal·licreïna (KKS). Quan hi ha un defecte C1 INH:
Activitat millorada de la kininasa: catalitza la conversió de kininogen d'alt pes molecular (HMWK) en bradicinina;
Acumulació de bradicinina: la bradicinina activa els receptors B ₂, provocant vasodilatació, augment de la permeabilitat i reaccions inflamatòries, donant lloc a edema subcutani o submucosal no pruriginoso (que es troba habitualment a la cara, les extremitats, els genitals, el tracte gastrointestinal i les vies respiratòries superiors);
Risc d'edema de la gola: l'edema de la mucosa de la gola pot causar asfíxia i és la principal causa de mort en l'HAE.
Mecanisme d'acció: bloqueig de l'eix del receptor de bradicinina-B ₂
En unir-se competitivament als receptors B ₂, es bloquegen els efectes biològics de la bradicinina i el mecanisme específic és el següent:
Competint amb la bradicinina per unir-se al mateix lloc d'unió del receptor B ₂ (situat al bucle extracel·lular del domini transmembrana del receptor), la seva capacitat d'unió està influenciada pels següents factors:
Complementariitat de conformació estereoscòpica: la seva estructura tridimensional és molt semblant a la de la bradicinina, especialment el pont salí format entre el residu d'arginina C-terminal i la butxaca àcida del receptor;
Modificació d'aminoàcids no naturals: D-Tic i Oic impedeixen l'aproximació de la bradicinina liasa per impediment estèric, allargant el temps d'acció del fàrmac;
Unió d'alta afinitat: el valor de Ki (0,798 nM) és proper al de la bradicinina (0,3 nM), que pot substituir efectivament la bradicinina unida.
Les característiques farmacocinètiques el converteixen en un fàrmac terapèutic ideal per als atacs aguts d'HAE:
Absorció ràpida: després de la injecció subcutània de 30 mg, la concentració màxima de fàrmac en sang (Cmax ≈ 10 μ g/mL) s'assoleix en 30 minuts, amb una biodisponibilitat absoluta del 97%;
Semi-vida curta: la semivida-terminal és d'1,2-1,5 hores, però una sola dosi pot mantenir l'eficàcia durant 6-8 hores (a causa del reciclatge del receptor i l'acumulació de fàrmacs);
Independència metabòlica: independent dels enzims del citocrom P450 (CYP450), principalment hidrolitzat per peptidases en metabòlits inactius, excretats per orina (5% -6%) i femta;
Ajust de dosi: la taxa d'eliminació dels pacients grans disminueix entre un 40% i un 60%, i la dosi s'ha de reduir a la meitat (15 mg) per evitar l'acumulació de fàrmacs.
Bloqueig de la via del senyal
Inhibeix la senyalització aigües avall en unir-se als receptors B ₂ a través de les següents vies:
Inhibició de l'activació del PLC: bloqueja la hidròlisi de PIP ₂, redueix la generació d'IP ∝ i DAG, inhibint així l'alliberament intracel·lular d'ions calci i l'activació de PKC;
Reduir la permeabilitat vascular: mitjançant la inhibició de la NO sintasa dependent de Ca ² ⁺/CaM, reduir la producció de NO i alleujar la dilatació vascular;
Inhibició de la resposta inflamatòria: bloquejant la via NF - κ B, reduint l'alliberament de factors inflamatoris com IL-6 i TNF - , es poden alleujar l'edema i el dolor dels teixits.
Aplicació clínica
És el tercer fàrmac de tractament de l'HAE aprovat per la FDA (2011) i la seva eficàcia s'ha validat mitjançant tres assaigs controlats aleatoris a doble-cec (FAST-1, FAST-2, FAST-3):
Symptom relief time: median time 2.0-2.5 hours (placebo group>4 hores);
Durada de l'inici: escurçat de 10-12 hores a 4-6 hores;
Gestió a llarg termini: l'assaig FAST-3 va demostrar que la freqüència mensual de les convulsions dels pacients va disminuir en més d'un 50% en comparació amb la línia inicial.
En antagonitzar selectivament el receptor de bradicinina B ₂, es bloquegen la vasodilatació, l'augment de la permeabilitat i la resposta inflamatòria mediada per la bradicinina, alleujant així ràpidament els símptomes dels atacs aguts d'HAE. La seva estructura molecular única, les seves propietats farmacocinètiques eficients i la seva bona seguretat el converteixen en un fàrmac bàsic per al tractament de l'HAE.
Mecanisme d'acció i propietats farmacològiques
1. Objectiu i via d'actuació
Icatibantés un potent antagonista selectiu dels receptors de bradicinina B ₂. La bradicinina és un pèptid de nou que es produeix en excés en pacients amb HAE a causa de la manca o la disfunció dels inhibidors de la C1 esterasa (C1-INH). La bradicinina activa el receptor B ₂, desencadena la via de senyalització de la fosfolipasa C (PLC) i promou un augment del trifosfat d'inositol intracel·lular (IP3), alliberant així ions de calci, provocant vasodilatació, augment de la permeabilitat vascular i alliberament de mediadors inflamatoris, que finalment condueixen a edema local, dolor i inflamació dels teixits. En unir-se competitivament als receptors B ₂ i bloquejar els efectes biològics de la bradicinina, els símptomes de l'HAE es poden alleujar ràpidament.
2. Característiques farmacocinètiques
Absorció i distribució: després de la injecció subcutània de 30 mg, la biodisponibilitat absoluta va arribar al 97% i la concentració de fàrmac en sang va assolir el seu màxim (Cmax) en 30 minuts. El volum de distribució dels mascles joves i sans és de 0,25 L/kg i la taxa d'unió a proteïnes plasmàtiques és inferior al 44%, cosa que indica que es distribueix àmpliament als buits dels teixits.
Metabolisme i excreció: el metabolisme no depèn del sistema enzimàtic del citocrom P450 (CYP450), sinó que és hidrolitzat per peptidases en metabòlits inactius, principalment excretats a través de l'orina (5% -6%) i les femtes. La seva semivida terminal és d'1,2-1,5 hores, però la durada de la seva eficàcia pot arribar a les 6-8 hores.
És un fàrmac peptídic sintètic amb una fórmula molecular de C ₅₉ H ₈₉ N ₁₉ O ₁∝ S, un pes molecular de 1304,5, compost per 10 aminoàcids, inclosos 5 aminoàcids no naturals (com D-Tic, etc., Hyp). La seva síntesi química requereix la tecnologia de síntesi de pèptids en fase-sòlida (SPPS), amb passos bàsics que inclouen la selecció de portadors de resina, l'acoblament d'aminoàcids, la divisió i la purificació.
1. Disseny de la ruta sintètica: extensió gradual des de l'-extrem C- fins a l'-terminal
La síntesi segueix l'estratègia clàssica de síntesi de pèptids - acoblant els aminoàcids un per un des de l'extrem C-(terminal carboxil) fins a l'extrem N- (terminal amino). Els passos específics són els següents:
Selecció de portadors de resina
La resina Wang o resina HMP que s'utilitza habitualment conté grups hidroxil actius a la seva superfície, que poden formar enllaços èster amb els grups carboxil dels aminoàcids per aconseguir l'ancoratge en fase sòlida-de les cadenes polipeptídiques. Per exemple, una determinada patent utilitza la resina Fmoc Arg (NO ₂) - Wang amb un grau de substitució de 0,8 mmol/g com a portador inicial i fixa el primer aminoàcid (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) a la resina mitjançant la reacció d'esterificació.
Eliminació del grup protector Fmoc
Tracteu la resina amb una solució de piperidina/DMF al 20% per eliminar el grup protector Fmoc a l'extrem N-terminal dels aminoàcids i exposar els grups amino actius. Per exemple, durant el procés de síntesi, cal assegurar l'eliminació completa dels grups Fmoc mitjançant 10 passos repetits de "reacció de dissolució agitada".
Acoblament d'aminoàcids un per un
Conjuga els aminoàcids protegits en seqüència, normalment utilitzant el sistema HBTU/HOBt/DIPEA com a reactiu d'acoblament. Per exemple, en la síntesi de resina etibant,icatibantés necessari acoblar seqüencialment Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic{-OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH, etc. Després de cada acoblament, el punt final de la reacció s'ha de detectar mitjançant el mètode d'inden cetona per garantir que l'eficiència d'acoblament és superior al 99%.
Cracking i desprotecció
Després de completar tots els conjugats d'aminoàcids, el pèptid es va escindir de la resina mitjançant una barreja d'àcid trifluoroacètic (TFA) i tampó de lisi (TFA/fenol/TIS/aigua=95:2,5:0,5), mentre s'elimina els grups protectors de la cadena lateral (com ara tBu, Pbf, etc.). Per exemple, en un mètode determinat, es fan reaccionar 130,1 g de resina etibant Wang a 15 graus durant 3 hores i, després del trencament, s'obtenen 80,2 g de producte brut amb una puresa del 55,0%.
2. Tecnologia clau: introducció precisa d'aminoàcids no naturals
L'estructura conté múltiples aminoàcids no naturals, i la seva síntesi requereix resoldre les següents dificultats tècniques:
Introducció de D-Tic
D-tic (àcid octahidroindol-2{-carboxílic) és un aminoàcid cíclic rígid i la seva introducció requereix unes condicions especials d'acoblament. Per exemple, una patent determinada utilitza fragments de dipèptids Fmoc Ser (tBu) - D-Tic{-OH per a l'acoblament, reduint significativament la generació d'impureses peptídiques que falten (com ara des-D-Tic-etibant).
Això és control estereoscòpic
Thi (tiazol alanina) conté àtoms de sofre i és propens a la racemització. Mitjançant l'optimització dels reactius d'acoblament (com DIC/HOBt) i la temperatura de reacció (temperatura ambient), les impureses racèmiques (com el D-Thi-ertiban) es poden controlar per sota del 0,03%.
Protecció de cadena lateral Arg
La cadena lateral de l'arginina conté grups guanidina i s'ha de protegir amb grups Pbf o NO ₂. Per exemple, en el procés de síntesi, utilitzar Boc-D{-Arg (NO ₂) - OPvp com a darrer aminoàcid pot reduir la generació d'impureses peptídiques que falten (com ara des-D{-Arg-ertiban).
3. Estratègia d'optimització: Millorar el rendiment i la puresa
Estratègia de fragments dipeptídics
La sintetització prèvia de fragments de dipèptids (com ara Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) a partir de dos aminoàcids adjacents pot reduir les impureses peptídiques que falten en el pas d'acoblament. Per exemple, un mètode determinat redueix el contingut total d'impureses del 8,2% a l'1,5% mitjançant l'ús de fragments de dipèptids.
Optimització de les condicions de fissuració
L'ajust de la composició de la solució de craqueig (com ara augmentar la proporció de fenol) i el temps de reacció pot millorar la puresa del producte cru. Per exemple, una patent determinada utilitza una solució de craqueig amb TFA/fenol/TIS/aigua=92.5:2,5:2,5 per augmentar la puresa del producte brut del 55,0% al 81,7%.
Innovació en el procés de purificació
Purificació mitjançant cromatografia en fase inversa de dos -passos: el primer pas utilitza una elució de gradient d'acetonitril al 0,1% de TFA/aigua, i el segon pas utilitza una elució de gradient d'acetonitril al 0,15% d'acetat d'amoni, donant com a resultat una puresa superior al 99,5% de l'etibant. Per exemple, un mètode determinat augmenta el rendiment del 55,2% al 75% mitjançant una purificació en dos-passos.
4. Aplicació industrial: equilibri cost i eficiència
Substitució i reciclatge de resines
El desenvolupament de suports de resines de baix cost- (com ara copolímers de poliestirè polietilenglicol) pot reduir els costos de les matèries primeres. Per exemple, una determinada patent utilitza resina reciclable, que redueix el cost d'un sol lot en un 30%.
Tecnologia de síntesi de flux continu
Introducció de microreactors o reactors de llit fix per aconseguir una producció contínua d'acoblament d'aminoàcids i escurçar el cicle de síntesi. Per exemple, una determinada empresa ha escurçat el temps de síntesi de lots únics de 72 hores a 24 hores mitjançant la tecnologia de flux continu.
Procés químic verd
Utilitzeu dissolvents de baixa toxicitat (com l'acetat d'etil en lloc de diclorometà) i catalitzadors (com l'acoblament catalitzat per enzims) per reduir la contaminació ambiental. Per exemple, un estudi va utilitzar un acoblament catalitzat per lipasa per reduir l'ús de dissolvents en un 50%.
La síntesi química deIcatibantrequereix una tecnologia de síntesi de pèptids en fase sòlida-, que se centra en la introducció precisa d'aminoàcids no naturals, l'optimització de les condicions d'escissió i la innovació dels processos de purificació.
Etiquetes populars: icatibant, proveïdors, fabricants, fàbrica, venda a l'engròs, compra, preu, a granel, en venda