Kisspeptin-10 pèptid

KP-10 és el fragment actiu més petit de la família Kisspeptina, amb una seqüència d'aminoàcids de Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, un pes molecular d'aproximadament 1320Da i un grup amida de RF C{{6}terminal com a domini central d'unió al receptor. El seu receptor KISSSR (GPR54) s'expressa àmpliament en òrgans metabòlics clau com l'hipotàlem central (nucli arquejat, nucli periventricular), cèl·lules beta pancreàtiques, fetge, teixit adipós blanc (WAT), teixit adipós marró (BAT), múscul esquelètic, etc., establint la base estructural per a la regulació metabòlica multitarget.

Distribució central: les neurones de kisspeptina (neurones KNDY) al nucli arcuat hipotalàmic co expressen el neuropèptid B (NKB) i la dinorfina, i són adjacents a les neurones NPY/AgRP (promotor de la gana) i POMC/ART (supressió de la gana), participant directament en la regulació de la gana i l'equilibri energètic.
Distribució perifèrica: KIS1R regula la secreció d'insulina a les cèl·lules beta pancreàtiques; El fetge KISSSR està implicat en la gluconeogènesi i la síntesi de lípids; WAT/BAT KISSSR regula la diferenciació de greixos, la lipòlisi i la termogènesi; El múscul esquelètic KISSSR regula la captació de glucosa i la despesa energètica.

KP-10 integra senyals metabòliques a través d'una via dual de regulació del sistema nerviós central i acció directa dels òrgans perifèrics, formant una xarxa reguladora metabòlica de "hipotàlem pàncrees teixit adipós fetge".
Mecanisme central: KP-10 s'uneix al KIS1R hipotalàmic, activa la via Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺, regula l'expressió de neuropèptids de la gana com NPY, POMC, BDNF i rep senyals de la leptina, la insulina i la grelina, acoblant l'estat energètic amb la funció reproductiva.

Mecanisme perifèric:
Pàncrees: activa la cèl·lula - KIS1R, promoció de la secreció d'insulina dependent de la glucosa, no afecta la insulina basal i evita la hipoglucèmia.
Fetge: regula la gluconeogènesi, la síntesi de glicogen i el metabolisme dels lípids, inhibeix la síntesi de greixos i afavoreix l'oxidació dels àcids grassos.
Teixit adipós: inhibeix l'adipogènesi WAT i afavoreix la lipòlisi; Activar la generació de calor BAT (regular UCP1 i PRDM16) per augmentar el consum d'energia.
Múscul esquelètic: afavoreix l'expressió del transportador de glucosa 4 (GLUT4), millora la captació i utilització de glucosa i millora la sensibilitat a la insulina.

KP-10 és un pèptid insulinotròpic fisiològic que activa directament la cèl·lula beta pancreàtica KIS1R, afavorint l'alliberament d'insulina només durant la hiperglucèmia sense afectar els nivells d'insulina basal. La seva seguretat és significativament millor que els secretagogues tradicionals.
Efecte: els experiments in vitro d'illots pancreàtics humans/rata van demostrar que 100 nM KP-10 pot augmentar la secreció d'insulina estimulada per glucosa (GSIS) en un 50% -80% de manera dependent de la concentració; Els experiments in vivo en micos rhesus han confirmat que la injecció intravenosa de KP-10 (1 nmol/kg) augmenta el pic d'insulina postprandial en un 40% i disminueix l'àrea sota la corba de glucosa en sang (AUC) en un 25%.

Mecanisme molecular: KP-10 → KISSSR → Activació proteïna Gq → Activació PLC → Generació IP3 → Alliberament de Ca ² ⁺ del reticle endoplasmàtic → Augment de la concentració intracel·lular de Ca ² ⁺ → Activació de PKC → exocitosi de grànuls d'insulina; Simultàniament, regula l'expressió de la cèl·lula GLUT2, millora la captació de glucosa i promou encara més GSIS.
Avantatges: dependència de la glucosa, risc extremadament baix d'hipoglucèmia; No provoca l'esgotament de les cèl·lules beta, l'ús-a llarg termini no redueix la funció de secreció d'insulina; Sinèrgic amb GLP-1 per millorar l'efecte insulinotròpic.

KP-10 millora indirectament la sensibilitat a la insulina, regula el metabolisme de la glucosa hepàtica, redueix la producció endògena de glucosa i redueix la glucosa en sang en dejú actuant directament sobre la cèl·lula hepàtica KIS1R+.
Efecte: els ratolins de resistència a la insulina induïts per una dieta alta en greixos van ser injectats per via intraperitoneal amb KP-10 (1 μ g/kg/dia, 4 setmanes). L'expressió dels enzims clau de la gluconeogènesi hepàtica (PEPCK, G6Pase) va disminuir en un 30% -50%, l'activitat de la glucogen sintasa (GS) va augmentar un 40%, la glucosa en sang en dejuni va disminuir en 1,5-2,0 mmol / L i la tolerància a la glucosa es va millorar significativament.

Mecanisme molecular: Activació de KIS1R en cèl·lules hepàtiques → Activació de la via AMPK → Inhibició de la senyalització CREB/PGC-1 → Reducció de la transcripció del gen de la gluconeogènesi; Millora simultàniament la senyalització de la insulina (fosforilació Akt) → promou la síntesi de glucogen i inhibeix la degradació del glucogen.

KP-10 és un nou objectiu per a la sensibilització a la insulina en la diabetis tipus 2 afavorint l'expressió de GLUT4 i la translocació de membrana al múscul esquelètic, millorant la captació i oxidació de glucosa i reduint la resistència a la insulina.
Efecte: l'eliminació de KISS1R redueix l'expressió de GLUT4 al múscul esquelètic dels ratolins en un 40% i la captació de glucosa en un 35%, donant lloc a una forta resistència a la insulina;

La suplementació de KP-10 (1 μ g/kg/dia, 8 setmanes) pot revertir les anomalies anteriors, restaurar l'expressió de GLUT4 a nivells de tipus salvatge i augmentar la captació de glucosa mediada per insulina en un 50%.
Importància clínica: es va injectar KP-10 (1 μg/kg/dia, 12 setmanes) per via subcutània en pacients amb diabetis tipus 2 (IMC 25-30 kg/m²), l'índex de resistència a la insulina (HOMA-IR) es va reduir un 30%, l'hemoglobina glicosilada (HbA1c. d'augment de pes.

KP-10 pot inhibir l'apoptosi cel·lular, reduir la inflamació dels illots, millorar la microcirculació pancreàtica, protegir la funció endògena dels illots i retardar el progrés de la diabetis; Al mateix temps, pot reduir l'estrès oxidatiu i millorar les complicacions vasculars de la diabetis.
Efecte: en els ratolins amb diabetis induïts per estreptozotocina (STZ), després de 4 setmanes d'intervenció KP-10, la taxa d'apoptosi de les cèl·lules pancreàtiques va disminuir un 50%, l'expressió dels factors inflamatoris pancreàtics (TNF-, IL-6) va disminuir un 40% i el nivell d'insulina sèrica va augmentar un 30%.

Mecanisme: Activació de KISSSR → activació de la via PI3K/Akt → inhibició del senyal d'apoptosi de la caspasa-3/9; Simultàniament, regula l'expressió dels enzims antioxidants (SOD, GSH Px) i alleuja el dany de les cèl·lules beta mediat per espècies reactives d'oxigen (ROS).

KP-10 és un pèptid natural contra l'obesitat que actua directament sobre WAT KISSSR, inhibint la diferenciació d'adipòcits i la síntesi de lípids, afavorint la degradació del greix, reduint l'acumulació de greix i reduint el pes corporal i el percentatge de greix.
Efecte: experiments in vitro amb adipòcits 3T3-L1 van demostrar que 100nM KP-10 pot inhibir la diferenciació d'adipòcits en un 40% i reduir el contingut de lípids en un 50%; Es van intervenir ratolins obesos amb una dieta alta en greixos amb KP-10 durant 8 setmanes (1 μ g/kg/dia), donant lloc a una pèrdua de pes del 8% -12%, una reducció del 30% del pes del greix epidídimal i una disminució del 20% -30% dels triglicèrids sèrics (TG) i del colesterol total (TC).

Mecanisme molecular:
Inhibició de la producció de greixos: Activació de KISSSR → Activació de la via AMPK → Inhibició del factor de transcripció de la síntesi de greixos SREBP-1c/PPAR → Reducció a la baixa de l'expressió de la sintasa d'àcids grassos (FAS) i de l'acetil CoA carboxilasa (ACC) → Disminució de la síntesi de lípids.
Promoció de la degradació del greix: Activació de KISSSR → Activació de la via cAMP PKA → Fosforilació de la lipasa sensible a hormones (HSL) i la lipasa de triglicèrids adiposos (ATGL) → Lipòlisi millorada → Alliberament augmentat d'àcids grassos lliures (FFA) per al subministrament d'energia o transport al fetge per a l'oxidació.

KP-10 activa BAT KISSSR, regula l'expressió de les proteïnes termogèniques clau UCP1 i PRDM16, promou la termogènesi sense tremolor, augmenta la despesa energètica i redueix el risc d'obesitat. És un nou objectiu per a la "crema de greixos".
Efecte: l'eliminació de KISS1R en ratolins redueix l'expressió BAT UCP1 en un 50%, disminueix la termogènesi en un 40% i augmenta el risc d'obesitat;

La suplementació de KP-10 pot revertir les anomalies de l'expressió UCP1, augmentar l'activitat termogènica BAT en un 60%, augmentar la despesa energètica en un 25% i reduir significativament l'obesitat induïda per una dieta alta en greixos.
Mecanisme: KP-10 → KISSSR → Via Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ → afluència de Ca ² ⁺ → activació del senyal CREB/PGC-1 → regulació de la transcripció UCP1 i PRDM16 → termogènesi mitocondrial millorada en BAT.