Pèptid d'opiorfina

L'opiorfina té un efecte analgèsic ràpid i potent sobre el dolor de la incisió postoperatòria, el dolor de trauma mecànic i el dolor inflamatori agut. Fa efecte ràpidament (5-10 minuts), dura molt de temps (2-3 hores) i no té depressió respiratòria, reaccions gastrointestinals ni risc d'addicció. És una alternativa ideal als medicaments opioides tradicionals.

Resultats de l'experiment amb animals: l'experiment amb placa calenta amb ratolí va demostrar que després de la injecció intraventricular d'opiorfina (5 μ g/kg), el llindar del dolor va augmentar un 200% i l'efecte analgèsic va ser 6 vegades el de la morfina; En el model de dolor de la incisió postoperatòria de rates, la injecció subcutània d'opiorfina (10 μ g / kg) va reduir les puntuacions del dolor en un 70%, que era millor que el fentanil (50%), i no hi va haver cap disminució de la freqüència respiratòria.
Preclinical advantages: intolerance - continuous administration for 14 days without diminishing analgesic effect (morphine requires a 3-fold increase); No physical dependence - no withdrawal symptoms (such as restlessness, tremors, vomiting) after discontinuation of medication; Wide range of safe doses - the difference between effective dose (1-10 μ g/kg) and toxic dose (>1000 μ g/kg) és gran i el factor de seguretat és alt.

El dolor inflamatori crònic (com l'osteoartritis i l'artritis reumatoide) s'acompanya d'una inflamació persistent, hiperalgèsia i sensibilització central. Els anti-antiinflamatoris no esteroides (AINE) tradicionals tenen una eficàcia limitada i l'ús-a llarg termini pot danyar el fetge i els ronyons. Els opioides també són propensos a l'addicció.Pèptid d'opiorfinabloqueja el cercle viciós del dolor inflamatori mitjançant l'analgèsia dual i els efectes anti-inflamatoris, fent que l'ús a llarg termini-és segur i eficaç.

Efecte: en el model d'artritis adjuvant de rates, l'opiorfina (10 μ g/kg/dia, 4 setmanes) va reduir la inflor articular en un 50%, els factors inflamatoris (TNF -, IL-6) en un 40% i la hipersensibilitat al dolor es va revertir completament; Els experiments in vitro han demostrat que l'opiorfina inhibeix l'alliberament de citocines inflamatòries dels macròfags, amb una eficàcia antiinflamatòria similar a la dexametasona, però sense efectes secundaris hormonals.
Mecanisme: Inhibició de NEP/APN → Millora l'analgèsia d'endorfines → Inhibeix simultàniament la via inflamatòria NF - κ B → Redueix l'alliberament de citocines inflamatòries → Bloqueja la hiperalgèsia mediada per la inflamació → Alleujament a llarg termini del dolor crònic.

El dolor neuropàtic (com la neuràlgia del trigemin, la neuropatia perifèrica de la diabetis i la neuràlgia quimioterapèutica) és resistent als analgèsics tradicionals i el mecanisme és complex (lesió nerviosa, descàrrega ectòpica, sensibilització central i activació de cèl·lules glials). Hi ha una manca de fàrmacs segurs i efectius en la pràctica clínica. L'opiorfina alleuja eficaçment el dolor neuropàtic refractari millorant l'analgèsia endògena, inhibint les descàrregues neuronals anormals i reduint la neuroinflamació, amb una taxa efectiva del 70% -80%.

Experiment amb animals: model de lligadura del nervi ciàtic de rata (dolor neuropàtic compressiu crònic), opiorfina (5 μ g / kg, dues vegades al dia, 2 setmanes) el llindar del dolor mecànic va augmentar un 150%, la hipersensibilitat tèrmica es va invertir completament i l'efecte va durar fins a 1 setmana després de la suspensió del fàrmac; En el model de dolor neuropàtic induït per quimioteràpia, Opiorphin prevé el dolor neuropàtic sense afectar l'efecte anti-tumoral dels fàrmacs de quimioteràpia.
Importància clínica: ompliu el buit del tractament del dolor neuropàtic. No té resistència als medicaments, no té addicció i es pot utilitzar durant molt de temps. És adequat per al tractament-a llarg termini del dolor crònic refractari com la neuràlgia de la diabetis i la neuràlgia postherpètica.

El dolor visceral (com els espasmes gastrointestinals, la dismenorrea i el dolor visceral cancerós) es localitza vagament, acompanyat d'ansietat emocional, i és sensible a les drogues opioides però propens a l'addicció. L'opiorfina alleuja eficaçment el dolor visceral mitjançant l'analgèsia central, la relaxació del múscul llis visceral i la calma emocional, especialment indicada per a escenaris d'alleujament del dolor a llarg termini-com ara la dismenorrea i el dolor abdominal per càncer.

Efecte: a la prova de retorçament d'àcid acètic del ratolí (model de dolor visceral), Opiorphin (2, 5 μ g/kg) va reduir el nombre de moviments de retorçament en un 80% i el seu efecte analgèsic va ser millor que la morfina (60%); L'assaig clínic de la dismenorrea primària en dones (Fase I) va implicar l'administració sublingual de pastilles d'Opiorphin (500 μ g), que va donar lloc a una taxa d'alleujament del dolor del 90% en 30 minuts i va durar entre 4 i 6 hores sense cap efecte secundari com nàusees o marejos.

El dolor crònic sovint va acompanyat de depressió, que agreuja el dolor i forma un cercle viciós.Pèptid d'opiorfinaalleuja eficaçment el comportament depressiu i millora el dolor mitjançant la inhibició de la NEP/APN, la millora de les endorfines i l'augment dels nivells de 5-hidroxitriptamina i dopamina a l'escorça prefrontal, aconseguint un doble benefici de "analgèsia + antidepressiu".

Experiment amb animals: model de depressió per estrès impredictible crònica del ratolí, l'opiorfina (5 μ g/kg/dia, 3 setmanes) va reduir el temps d'immobilitat de la natació forçada en un 50%, va augmentar la preferència d'aigua amb sucre en un 40% (alleujar la pèrdua de plaer), va augmentar els nivells de 5-hidroxitriptamina a l'escorça prefrontal en un 60%, però amb un efecte similar al de la fluotina en 1 setmana. setmanes).
Mecanisme: les endorfines activen indirectament els receptors opioides μ - → afavoreixen l'alliberament de serotonina i dopamina → inhibeixen l'activació excessiva de l'eix hipotàlem hipofisari suprarenal (HPA) → redueixen els nivells de cortisol → alleugen la depressió i l'ansietat.

L'estrès i l'ansietat crònics són freqüents a la societat moderna i els fàrmacs tradicionals contra l'ansietat (com les benzodiazepines) són propensos a l'addicció, la somnolència i el deteriorament cognitiu. L'opiorfina pot alleujar l'ansietat amb seguretat sense efectes secundaris d'addicció o somnolència mitjançant la regulació dels neurotransmissors centrals, la inhibició de l'activació excessiva de l'eix HPA i la millora del sistema sedant endogen.
Efecte: a l'experiment de laberint creuat elevat en ratolins (model d'ansietat), Opiorphin (5 μ g / kg) va augmentar el temps d'estada del braç obert en un 100% i va reduir significativament el comportament d'ansietat; Els ratolins d'estrès crònic, Opiorphin va reduir els nivells de cortisol plasmàtic en un 40% i va millorar l'estrès-l'abstinència conductual induïda i la disminució de la gana.

L'estrès crònic a llarg termini condueix a danys nerviosos, supressió immune i trastorns metabòlics. L'opiorfina millora la tolerància a l'estrès del cos i prevé les malalties relacionades amb l'estrès-crònic mitjançant la inhibició de l'activació excessiva de l'estrès, la reducció de la neuroinflamació i la protecció de les neurones.
Mecanisme: Inhibició NEP/APN → Millora les endorfines → Inhibició de l'eix HPA → Redueix el cortisol → Redueix els factors neuroinflamatoris → Protegeix les neurones de l'hipocamp → Millora l'aprenentatge induït per l'estrès- i la disminució de la memòria.

Pèptid d'opiorfinaregula el sistema immunitari de manera bidireccional inhibint l'alliberament de factors inflamatoris, regulant l'activitat de les cèl·lules immunitàries i millorant l'expressió de factors anti-inflamatoris. Suprimeix la inflamació durant la inflamació excessiva i millora la defensa durant la deficiència immune, el que el fa adequat com a teràpia adjuvant per a malalties autoimmunes i inflamació crònica.
Efecte: Inhibeix l'alliberament de TNF - , IL-6, IL-1 dels macròfags i la micròglia; Promoure la secreció del factor antiinflamatori IL-10; Millorar l'activitat de les cèl·lules assassines naturals (NK) i millorar les capacitats immunes antivirals i antitumorals.

El comportament dels animals que llepen ferides després d'una lesió és bàsicament l'ús d'opiorfina a la saliva per alleujar el dolor, anti-inflamatoris i accelerar la cicatrització. L'opiorfina escurça significativament el temps de cicatrització de ferides i alleuja el dolor de la ferida inhibint el dolor, reduint la inflamació local, afavorint la proliferació de fibroblasts i accelerant la síntesi de col·lagen.
Efecte: en el model d'incisió de pell de rata, l'aplicació local de gel d'Opiorphin (0,1%) va reduir el temps de curació en un 20%, va reduir la inflamació de la ferida i la formació de cicatrius; El mecanisme és promoure l'angiogènesi, accelerar la migració de les cèl·lules epitelials i inhibir l'alliberament de factors inflamatoris.

Durant la retirada de drogues opioides (morfina, heroïna) i l'addicció a l'alcohol, el sistema opioide endogen funciona malament, provocant dolor intens, ansietat, depressió, insomni i altres símptomes d'abstinència. L'opiorfina redueix significativament els símptomes d'abstinència i redueix les taxes de recaiguda millorant l'activitat del sistema opioide endògen, alleujant el dolor d'abstinència, millorant l'ansietat i la depressió.
Efecte: En el model d'abstinència de rata dependent de morfina, el comportament d'abstinència d'Opiorphin (10 μ g/kg/dia, 7 dies) (tremolors, salts, diarrea) es va reduir en un 70%, l'ansietat i la depressió es van millorar significativament i no hi havia risc d'autoaddicció.

L'opiorfina participa en la regulació del metabolisme energètic mitjançant la regulació dels neuropèptids de l'apetit central, la millora de la sensibilitat a la insulina, la promoció de la descomposició del greix i té un valor potencial d'aplicació en l'obesitat i la diabetis tipus 2.
Mecanisme: millora la senyalització d'endorfines → inhibeix les neurones que promouen la gana NPY, activeu les neurones que suprimeixen la gana de POMC → redueix l'alimentació; Millorar la sensibilitat a la insulina del múscul esquelètic → promoure la captació de glucosa → reduir el sucre en sang; Afavorir la degradació del greix → reduir l'acumulació de greix.