Acetat de leuprorelina CAS 74381-53-6

Utilitzant aminoàcids protegits per Fmoc com a matèries primeres, es construeix una cadena polipeptídica mitjançant un acoblament gradual. Els passos específics inclouen l'activació de la resina, l'acoblament d'aminoàcids, la desprotecció de Fmoc, l'acoblament repetit fins a la síntesi completa de la cadena i, finalment, el tall de la resina i la purificació per obtenir el producte objectiu. L'avantatge d'aquest mètode rau en el seu funcionament senzill i condicions de reacció suaus, però es requereix un control estricte de l'eficiència d'acoblament per evitar la generació de pèptids que falten.

Utilitzant aminoàcids protegits Boc com a matèries primeres, la construcció de la cadena polipeptídica s'aconsegueix mitjançant passos similars al mètode Fmoc. La diferència clau és que l'ús de TFA per a la desprotecció de Boc produeix condicions de reacció més intenses però una major estabilitat del grup protector. Aquest mètode és adequat per a la síntesi de seqüències complexes, però s'ha de prestar atenció a la corrosivitat del TFA a l'equip.

Sobre la base de la síntesi de fase sòlida-tradicional, s'introdueix la tecnologia de calefacció per microones per millorar significativament la velocitat de reacció optimitzant la potència del microones (300-500 W), la temperatura de reacció (35-50 graus) i el temps de reacció (3-6 minuts). Les dades experimentals mostren que aquest mètode pot augmentar el rendiment de síntesi de leuprorelina fins al 81,3%, augmentar la velocitat de reacció en més de 16 vegades i reduir la quantitat d'aminoàcids utilitzats.

Utilitzant aminoàcids protegits amb Cbz com a matèries primeres, l'acoblament s'aconsegueix mitjançant reactius de condensació (com EDC · HCl) en dissolvents orgànics com l'acetat d'etil. Aquest mètode té l'avantatge de l'enverdiment amb dissolvents, però ha de resoldre el problema de la purificació intermèdia. L'estratègia de millora inclou l'ús d'un reactor de flux continu per millorar l'eficiència de transferència de massa i augmentar el rendiment a més del 75%.

Els aminoàcids protegits per Boc es van sintetitzar en dissolvents polars forts com el DMF, i es va aconseguir la lligadura de fragments mitjançant la desprotecció de TFA. Aquest mètode és adequat per a la síntesi de pèptids curtes, però ha d'abordar el problema dels residus de TFA. El pla d'optimització inclou l'ús de resina d'intercanvi iònic per eliminar el TFA, donant lloc a una puresa del producte superior al 99,5%.

Dividiu la cadena polipeptídica en 3-5 fragments d'aminoàcids i sintetitzeu-los per separat i, a continuació, connecteu-los mitjançant la tecnologia d'acoblament en fase líquida-. Per exemple, primer sintetitzeu fragments de tetrapèptids N-terminals i fragments de pentapèptids C-terminals, i després aconseguiu una connexió eficient mitjançant enllaços tioèster. Aquest mètode pot reduir els errors acumulats i augmentar el rendiment total fins al 65%.

Els fragments de pentapèptid C-terminal es van sintetitzar mitjançant la resina CTC com a portador i l'estratègia de protecció de Boc. Els paràmetres clau inclouen: grau de substitució de resina de 0,5-1,0 mol/g, dosificació de reactiu de condensació HBTU d'1,2 equivalents i temps de reacció de 4 hores. L'experiment mostra que en condicions optimitzades, la puresa del fragment pot arribar al 98,2%.

Utilitzant aminoàcids protegits amb Fmoc com a matèries primeres, es van sintetitzar fragments de tetrapèptids N-terminals en dissolvents mixts DMF/NMP. La innovació rau en l'ús de la tecnologia de condensació assistida per microones-, que redueix el temps de reacció de les tradicionals 6 hores a 40 minuts i augmenta el rendiment fins al 89%.

Connecteu el fragment de fase sòlida-amb el fragment de fase líquida- al sistema PyBOP/HOBt i purifiqueu el producte objectiu mitjançant HPLC. Els paràmetres clau inclouen: pH de reacció 7,5-8,0, temperatura 25 graus i temps de reacció 2 hores. Aquest mètode va augmentar la puresa del pèptid brut del 45% al ​​78% i la puresa del producte final va arribar al 99,8%.

Dissoldreacetat de leuprorelinaen una solució de diclorometà de PLGA per formar una fase aquosa interna, i després dispersar-se en una solució aquosa de PVA per formar una emulsió complexa. Controlant la velocitat d'agitació (800-1200 rpm) i la temperatura (25 graus), es poden preparar microesferes amb una mida de partícula de 50-150 μ m. Aquest mètode té una capacitat de càrrega de fàrmacs del 15% i una taxa d'alliberament d'esclat inferior al 10%.

La solució de fàrmac i polímer s'atomitza a través d'una torre d'assecat per polvorització i es solidifica ràpidament en un flux de gas calent per formar microesferes. Els paràmetres clau inclouen: temperatura d'entrada de l'aire de 60-80 graus, pressió d'atomització de 0,2-0,5 MPa i velocitat d'alimentació de 5-10 ml/min. Aquest mètode pot preparar microesferes amb una mida de partícula de 10-50 μ m i una estabilitat de càrrega de fàrmacs de ± 5%.

Afegint no dissolvents (com l'oli de silicona) a la solució de polímer per induir la separació de fases, el fàrmac s'encapsula en microesferes. La innovació rau en l'ús de la tecnologia de refrigeració gradient (de 4 graus a -20 graus), que redueix la porositat superficial de les microesferes per sota del 5% i redueix significativament l'efecte d'alliberament de l'explosió.