Teduglutidaés un fàrmac peptídic sintètic que s'adreça al propi tracte intestinal per al tractament. Imita i millora les funcions fisiològiques del glucagó intestinal humà natural-com el pèptid-2 (GLP-2), que representa un canvi de paradigma de "suport nutricional passiu" a "restauració funcional activa" per als pacients amb disfunció intestinal. Aquest fàrmac activa amb precisió els receptors GLP-2 de les cèl·lules epitelials intestinals, promovent sistemàticament la proliferació de les vellositats de la mucosa intestinal, l'aprofundiment de les criptes i la millora del flux sanguini, ampliant així significativament l'àrea d'absorció efectiva de l'intestí, retardant el temps de trànsit gastrointestinal i millorant la seva capacitat per absorbir aigua i nutrients. Per als pacients amb inadaptació intestinal greu com la síndrome de l'intestí curt que depenen de la nutrició parenteral total, el valor fonamental de Teduglutide rau en la seva capacitat per restaurar gradualment les funcions fisiològiques autònomes de l'intestí, amb l'objectiu de reduir o fins i tot eliminar la dependència de tota la vida de la nutrició intravenosa i reduir els riscos de dany hepàtic, infecció i trombosi. No només es tracta d'una teràpia alternativa sinó també d'una estratègia de tractament regeneratiu orientada a restaurar la integritat intestinal, millorar el pronòstic a llarg termini i la qualitat de vida.
|
Taps d'ampolles i taps personalitzats:
|
|
La teduglutida ha demostrat una eficàcia notable en el tractament de la síndrome de l'intestí curt (SBS). El mecanisme bàsic d'acció, els efectes clínics i el suport polític d'aquest fàrmac són els següents:
Mecanisme bàsic d'acció: afavoreix la compensació intestinal i millora la funció d'absorció
La teduglutida és el primer anàleg de GLP-2 del món aprovat per al seu ús en SBS. Imita els efectes del GLP-2 natural per activar els receptors a la superfície de les cèl·lules intestinals, provocant les següents respostes fisiològiques clau:
Afavorir el creixement de la mucosa intestinal
Estimular la proliferació de cèl·lules criptes, augmentar l'alçada de les vellositats i el gruix de la mucosa, ampliant així l'àrea d'absorció intestinal.
Inhibir la secreció d'àcid gàstric
Redueix l'estimulació de l'àcid gàstric a la mucosa intestinal, protegint la funció de barrera intestinal.
Regula el peristaltisme intestinal
Redueix la velocitat de pas del contingut intestinal, allarga el temps de contacte dels nutrients i millora l'eficiència d'absorció.
Promoure l'angiogènesi
Millorar el flux sanguini intestinal, millorar les condicions per al transport de nutrients.
Aquests mecanismes treballen conjuntament per ajudar els pacients amb SBS a aconseguir la recuperació de la funció autònoma intestinal i reduir la dependència de la nutrició parenteral (NP).
Efecte clínic: redueix significativament la necessitat de NP, millora la qualitat de vida
|
|
|
|
Diversos assaigs clínics han verificat l'eficàcia de Teduglutide en el tractament de l'SBS:
Pacients adults:
Tractament de 24 setmanes: el 63% dels pacients van tenir una reducció de la ingesta de NP superior o igual al 20% per setmana; El 39% dels pacients van poder interrompre la injecció de PN/parenteral durant més o igual a 3 dies per setmana.
Tractament de 30 mesos: el 33% dels pacients es van desfer completament de la dependència de la NP i més del 90% dels pacients van tenir una reducció de la ingesta de NP superior o igual al 20%.
Pacients pediàtrics:
Tractament de 24 setmanes: el 12% dels nens es van desfer completament de la dependència de la NP i el 69% dels nens van tenir una reducció de la ingesta de NP superior o igual al 20%; el temps mitjà diari d'infusió de PN per als nens del grup experimental es va reduir en 3 hores, una disminució del 42% en comparació amb la línia de base.
Cas pràctic: un nen SBS de 4-anys que va rebre tractament amb Teduglutide va tenir una reducció del 50% del volum d'infusió diari, va guanyar 20,4 quilograms de pes, va créixer 2 centímetres d'alçada, va mostrar una millora significativa de l'estat mental i va poder estudiar i recitar poemes antics amb normalitat, amb una millora significativa de la qualitat de vida.
Suport a les polítiques: implementació accelerada, omplint el buit de tracte intern
|
|
|
|
Reconeixement internacional:Teduglutide s'ha aprovat a països i regions com Europa, Amèrica i Japó per al tractament de pacients amb SBS a partir d'1 any, i també s'ha aprovat per al seu ús en nens a partir de 4 mesos al Japó.
Avenç domèstic:
Projecte pilot: basant-se en les polítiques de la Zona Pilot Internacional de Turisme Mèdic de Hainan Boao Lecheng, Teduglutide va completar la seva primera aplicació clínica a la Xina el maig de 2023, beneficiant diversos pacients amb SBS.
Aprovació oficial: el febrer de 2024, l'Administració Nacional de Productes Mèdics de la Xina (NMPA) va aprovar Teduglutide per al seu ús en adults i nens a partir d'1 any amb SBS, convertint-se en el primer fàrmac de tractament de SBS a la Xina.
Política de transport de fàrmacs per a l'alta: després de l'avaluació, els pacients no poden treure el medicament de Boao durant més de 12 setmanes i continuar el tractament al lloc de tractament original, millorant considerablement la comoditat del tractament.
Seguretat i tolerabilitat: en general bé, amb un seguiment regular
|
|
|
Reaccions adverses freqüents:Inclou nàusees, mal de cap, dolor abdominal i infeccions de les vies respiratòries superiors, la majoria de lleus a moderades i tolerables.
Riscos-a llarg termini:Monitorització regular dels marcadors tumorals intestinals (a causa de la potencial estimulació de la proliferació cel·lular per anàlegs de GLP-2), però les dades clíniques actuals no mostren un augment significatiu de la incidència de tumors.
Poblacions especials:Els pacients infantils han de controlar de prop els indicadors de creixement i desenvolupament per garantir la seguretat dels medicaments.
Teduglutidaés una substància bioactiva important amb múltiples funcions fisiològiques i bioquímiques. Al laboratori, la tiglutida es pot sintetitzar mitjançant diversos mètodes. El següent és un dels mètodes de síntesi més utilitzats:
Equació química:
(Equació 1) C5H9NO4+C3H10N2.HCl → - Clorhidrat de glutamoil propandiamina
(Equació 2) - Clorhidrat de glutamoil propandiamina+C14H10O3→ compost progenitor de Tidulutide
(Fórmula 3) El compost original de Tidulutide+H4N2→ el derivat de la cisteïna de Tidulutide
(Fórmula 4) Derivat de cisteïna de Tidulutide+HCl → Derivat de tioaminoàcid de Tidulutide
(Fórmula 5) Derivat del tioaminoàcid de Tidulutide+BrCN → Tidulutide
Materials de partida i reactius
Materials de partida: àcid L-glutàmic, clorhidrat de malondiamina, anhídrid benzoic, etc.
Etapes de síntesi
(1) Barregeu l'àcid L-glutàmic amb clorhidrat de propilendiamina, afegiu-hi àcid sulfúric concentrat com a catalitzador i escalfeu-lo fins a l'estat de reflux. Durant aquest procés, l'àcid L-glutàmic experimenta una reacció de condensació, generant productes intermedis - Clorhidrat de glutamoil propandiamina (fórmula 1).
(2) Generar productes intermedis - Barrejar clorhidrat de glutamilpropilendiamina amb anhídrid benzoic, afegir trietilamina com a catalitzador i escalfar fins a l'estat de reflux. Durant aquest procés, el producte intermedi experimenta una reacció d'esterificació amb anhídrid benzoic per generar el compost original de dideluptina (fórmula 2).
(3) Barregeu el compost original de la tilurutida generada amb hidrat d'hidrazina, afegiu trietilamina com a catalitzador i escalfeu-lo fins a l'estat de reflux. Durant aquest procés, el compost original experimenta una reacció de reducció amb hidrat d'hidrazina per generar un derivat de cisteïna de tigurotide (fórmula 3).
(4) Barregeu el derivat de la cisteïna de la tilurutida generada amb gas clorur d'hidrogen i escalfeu-lo fins a l'estat de reflux. Durant aquest procés, els derivats de la cisteïna experimenten una reacció de substitució amb gas clorur d'hidrogen per generar un derivat de tioaminoàcid de la dideluptina (fórmula 4).
(5) Barregeu els derivats de tioaminoàcids de la tilurutida generada amb bromur de cianur i escalfeu-lo fins a l'estat de reflux. Durant aquest procés, els derivats de tioaminoàcids experimenten una reacció de substitució amb bromur de cianur per generar tilurutida (fórmula 5).
L'anterior és un mètode de síntesi química comú de tiglutide. Aquest mètode requereix controlar les condicions de reacció com ara la temperatura, el valor del pH, el temps de reacció, etc. per garantir la puresa i el rendiment deTeduglutida.
Preparació de Tedroside
Afegiu 1220 g (2 mol) de Fmoc His (Trt) - OH i 230 g (2 mol) HOSu a un matràs de reacció de vidre de tres colls de 10 L, dissoleu en 4000 ml de DMF durant 30 minuts, després afegiu 412 g de DIC i remeneu a temperatura ambient durant 2 hores. Finalment, afegiu 402 g (2 mol) de Gly OBzl. HCl i 300 ml (2 mol) de trietilamina i reaccionen durant 10 hores per completar la reacció i sintetitzar Fmoc His (Trt) - Gly. Dipèptid protegit OBzL. Utilitzeu 10 vegades la quantitat de líquid de reacció per precipitar, filtrar i recollir el precipitat, rentar amb aigua abundant i assecar a pressió reduïda. Després de passar la inspecció, el sòlid es va dissoldre en una solució aquosa d'etanol al 50%, es van afegir 50 g de Pd/c al 5% i es va realitzar una hidrogenació catalítica durant 16 hores per completar la concentració d'etanol. El producte filtrat es va assecar a pressió reduïda per obtenir 644,2 g de Fmoc His (Trt) - Gly OH com a producte final, amb un rendiment del 47,6%.
Afegiu 422 g (2 mol) de Fmoc Asp (OtBu) - OH i 230 g (2 mol) de HOSu a un matràs de reacció de vidre de tres colls de 10 L, dissoleu-lo en 4000 ml de DMF durant 30 minuts, després afegiu 412 g de DIC i remeneu a temperatura ambient durant 2 hores. Finalment, afegiu 402 g (2 mol) de Gly OBzl. HCl i 300 ml (2 mol) de trietilamina i reaccionen durant 10 hores per completar la síntesi de condensació de Fmoc Asp (OtBu) - Gly. Dipèptid protegit OBzL. Utilitzeu 10 vegades la quantitat de líquid de reacció per precipitar, filtrar i recollir el precipitat, rentar amb aigua abundant i assecar a pressió reduïda. Després de passar la inspecció, el sòlid es va dissoldre en una solució aquosa d'etanol al 50%, es van afegir 50 g de Pd/c al 5% i es va realitzar una hidrogenació catalítica durant 16 hores per completar la concentració d'etanol. El producte filtrat es va assecar a pressió reduïda per obtenir el producte final 402,1 g Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, amb un rendiment del 42,9%. MW: 468
Agafeu 500 g de resina de 2-Cl Trt Cl amb un valor de substitució de 0,6 mmol/g i afegiu-hi resina d'inflor DMF. Agafeu 0,6 mol de Fmoc Asp (OtBu), dissoleu-lo en una quantitat adequada de DMF, afegiu-lo a la resina anterior, remeneu-lo uniformement, després afegiu-hi 1,2 mol de DIEA, remeneu i reaccioneu durant 3 hores, retireu la solució de reacció, renteu-lo amb DMF 3 vegades i renteu-lo amb DCM 3 vegades per obtenir el valor de substitució de Fmoc Asp (OtBurt T -2) 0,46 mmol/g.
Agafeu 500 g de resina Wang amb un valor de substitució de 0,5 mmol/g i afegiu-hi resina d'inflor DMF. Agafeu 0,5 mol de Fmoc Asp (OtBu), dissoleu-lo en una quantitat adequada de DMF i afegiu-lo a la resina anterior. Després d'agitar uniformement, afegiu 1,0 mol de DIC, 0,4 mol de HOBt i 0,04 mol de 4-N, N-dimetilpiridina. Agitar la reacció durant 6 hores, treure la solució de reacció, rentar-la tres vegades amb DMF i rentar-la tres vegades amb DCM per obtenir la resina Fmoc Asp (OtBu) - Wang amb un valor de substitució de 0,41 mmol/g.
Agafeu 0,1 mol de resina Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt de l'exemple 4 (amb un valor de substitució d'aproximadament 0,46 mmol/g), protegiu-lo amb una solució de PIP/DMF al 20% durant 25 minuts, renteu-lo i filtreu-lo per obtenir H-Asp (OtBu) -2-Cl Tcr.
Dissoleu 0,3 mol Fmoc Thr (tBu) i 0,3 mol HOBt en una quantitat adequada de DMF; Agafeu 0,3 mol més de DIC i afegiu-lo lentament mentre remeneu. Continueu remenant durant 30 minuts i afegiu-lo a la resina H-Asp (OtBu) -2{-Cl Trt esmentada anteriorment. Realitzeu una reacció d'acoblament durant 120-300 minuts. El punt final de la reacció es determina pel mètode de la inden cetona. Rentar i filtrar, després protegir amb una solució de PIP/DMF al 20% durant 25 minuts. Rentar i filtrar per obtenir la resina H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt. Obteniu el fragment peptídic 3:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile{{9} Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu{-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu){-Phe{-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Tr){0}{18}}Tr){0}(9) (Boc)-Leu-Ile{-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu){-Asp(OtBu)-T-C2-{30}}
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu){-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)- )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu{-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile{-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- Resina.
Preguntes freqüents
1. Quines són les diferències fonamentals entre Teduglutide i els medicaments habituals per a la diabetis (com els agonistes del GLP-1)?
L'objectiu principal és diferent de l'objectiu. Actua sobre el receptor GLP-2 i la seva funció principal és promoure la reparació i l'adaptació de la mucosa intestinal, amb l'objectiu de millorar l'absorció de nutrients, en lloc de controlar el sucre i el pes en sang mitjançant la regulació de la insulina o la gana.
2. El seu ús significa que es pot aturar completament la nutrició intravenosa?
No necessàriament. L'objectiu del tractament és reduir significativament (en lloc d'eliminar completament) la dependència de la nutrició parenteral. L'eficàcia varia d'una persona a una altra i s'ha d'ajustar gradualment en funció de l'adaptació intestinal individual sota un seguiment estret de la quantitat de nutrició intravenosa.
3. Quins són els principals riscos?
El risc més crític que cal preocupar és l'acceleració de la hiperplàsia intestinal, que pot provocar que els tumors gastrointestinals existents (inclosos els pòlips) creixin més ràpidament o augmentin el risc de possibles tumors. Abans i durant el tractament s'ha de fer un control i un seguiment estrictes dels tumors gastrointestinals.
4. Com afecta la qualitat de vida dels pacients?
En reduir o eliminar la dependència de les infusions intravenoses prolongades diàries, els pacients poden gaudir d'una major llibertat de moviment, menys complicacions relacionades amb la infusió-(com ara infeccions, trombosi) i una millora dels sentiments psicològics relacionats amb la dieta. Tanmateix, això s'ha de sospesar amb les possibles càrregues de tractament i seguiment a llarg termini-.
Etiquetes populars: teduglutide cas 197922-42-2, proveïdors, fabricants, fàbrica, venda a l'engròs, compra, preu, a granel, en venda