Cabergolina en pols, també coneguda com Dostinex (R), és una substància en pols de color blanc a blanc cafè. El punt de fusió està entre 102 i 104 graus. També és un agonista del receptor de dopamina amb característiques fortes,-de llarga durada i selectives. Té una alta afinitat pels receptors de dopamina D2 i funciona estimulant els receptors de dopamina D2, inhibint així la secreció de prolactina per la glàndula pituïtària anterior i reduint els nivells de prolactina a la sang. S'utilitza principalment per tractar trastorns relacionats amb la hiperprolactinèmia, així com per controlar els símptomes de la síndrome de Parkinson. Es pot utilitzar com a monoteràpia per al tractament precoç dels símptomes o com a medicament adjuvant per al tractament amb levodopa en etapes últimes de la malaltia.
|
|
|
|
Fórmula química |
C26H37N5O2 |
|
Missa exacta |
451.29 |
|
Pes molecular |
451.62 |
|
m/z |
451.29(100.0%),452.30(28.1%),453.30(2.7%),452.29(1.8%),453.30(1.1%) |
|
Anàlisi elemental |
C,69.15;H,8.26:N,15.51;O,7.09 |
És insoluble en aigua, soluble en etanol o cloroform i té higroscopicitat. S'ha d'emmagatzemar a 2-8 graus per evitar el contacte amb oxidants forts, bases fortes, agents reductors forts i àcids forts que poden provocar el seu deteriorament.
La cabergolina és un derivat dels alcaloides de l'ergot, que actua com a agonista{0}}del receptor de dopamina d'acció prolongada. El seu mecanisme d'acció principal és excitar selectivament els receptors D2 de dopamina, inhibir la secreció de prolactina a la glàndula pituïtària anterior i tenir un efecte excitador feble sobre els receptors D1.
Àmbit mèdic humà: teràpia multi-des de l'endocrí fins al sistema nerviós
1. Hiperprolactinèmia i malalties relacionades
Indicacions bàsiques:
Cabergolina en polsés el fàrmac preferit per al tractament de la hiperprolactinèmia, especialment per als pacients amb prolactinoma hipofisari. Redueix significativament els nivells de prolactina sèrica estimulant contínuament els receptors D2, inhibint la secreció de prolactina fins a dues setmanes. Les dades clíniques mostren que el tractament pot restablir els nivells normals de prolactina en el 83% dels pacients i restaurar els cicles d'ovulació en el 72%, que és molt millor que el fàrmac tradicional bromocriptina (52% i 58%). Per als pacients amb prolactinoma, la cabergolina no només controla la secreció hormonal sinó que també redueix el volum del tumor i la pressió sobre els teixits circumdants.
Alleujament dels símptomes i recuperació de la funció reproductiva:
La hiperprolactinèmia sovint condueix a trastorns menstruals, amenorrea, galactorrea i infertilitat en les dones, mentre que els homes experimenten una disminució de la libido, el desenvolupament de la mama i la infertilitat. Mitjançant la reducció dels nivells de prolactina, és possible alleujar eficaçment símptomes com la sensibilitat dels pits i la galactorrea, i restaurar el cicle menstrual i la funció reproductiva. Per exemple, en l'estudi realitzat al primer hospital de la ciutat de Shijiazhuang, la disminució dels nivells de prolactina sèrica dels pacients tractats amb cabergolina als 1, 3 i 6 mesos després del tractament va ser significativament més gran que la dels pacients tractats amb bromocriptina i la taxa d'èxit de l'embaràs va ser més alta.
Gestió de la salut a llarg termini:
La hiperprolactinèmia a llarg termini pot inhibir la secreció d'hormones i provocar osteoporosi. Ajustar els nivells hormonals pot ajudar a prevenir l'osteoporosi i millorar-el pronòstic a llarg termini dels pacients. Durant el període de tractament, es requereix un seguiment regular dels nivells de prolactina i dels canvis en els adenomes de la hipòfisi, normalment amb exàmens d'imatge realitzats cada 2-3 anys. Els pacients asimptomàtics poden tenir intervals de seguiment prolongats.
2. Malaltia de Parkinson i trastorns del moviment
Teràpia única i combinada:
S'utilitza per al tractament de la malaltia de Parkinson, es pot utilitzar com a monoteràpia o en combinació amb levodopa. Millora l'efecte dopaminèrgic del sistema nerviós central, redueix la dosi i la fluctuació de levodopa (com ara el "fenomen de final de dosi" i l'estat "on/off").
La investigació ha demostrat que el tractament combinat amb levodopa pot reduir significativament la demanda de levodopa en un 18%, allargar el temps d'estat "encès" i millorar la capacitat de vida diària dels pacients i les puntuacions d'exercici.
Intervenció precoç i tractament avançat:
Alguns neuròlegs l'utilitzen per al tractament precoç de la malaltia de Parkinson per retardar l'ús de levodopa.
Altres l'utilitzen com a alternativa quan la levodopa esdevé ineficaç o intolerant. Les seves propietats de llarga durada-(vida mitja-d'unes 6 hores) i els requisits de dos-baixes (normalment dues vegades per setmana) milloren el compliment del pacient, cosa que el fa especialment adequat per a pacients grans.
Millora dels símptomes motors:
Pot alleujar els símptomes bàsics de la malaltia de Parkinson, com ara tremolors, rigidesa i bradicinèsia. Millora la funció de la via nigroestriatal i millora el control motor estimulant els receptors de dopamina.
Les observacions clíniques han demostrat que la flexibilitat de l'exercici dels pacients millora significativament després de la medicació i les seves habilitats de la vida diària (com vestir-se i menjar) es milloren.
3. Tractament adjuvant del càncer de mama
Mecanisme d'acció potencial:
L'activació decabergolina en polsEl receptor de dopamina pot inhibir el creixement d'algunes cèl·lules canceroses de mama i promoure la seva apoptosi. Tot i que l'evidència no és suficient actualment, l'aplicació experimental mostra que té un cert efecte en alguns pacients amb càncer de mama positius amb receptors hormonals, que poden tenir un paper en la regulació de les vies de senyal relacionades amb la prolactina.
Estat actual de l'aplicació clínica:
En el tractament del càncer de mama, encara es troba en fase exploratòria i les indicacions s'han de controlar estrictament. S'utilitza habitualment per a la teràpia adjuvant, s'ha de combinar amb altres teràpies (com la cirurgia, la quimioteràpia) sota la guia de metges professionals i s'ha de controlar de prop l'eficàcia i les reaccions adverses.
4. Altres usos potencials
Retorn de la llet i inhibició de la lactància
Es pot utilitzar per al retorn de la llet, però no es recomana per a un ús rutinari per inhibir la lactància fisiològica. Redueix la producció de llet inhibint la secreció de prolactina, però s'ha de parar atenció al control de la dosi (normalment no més d'1 mg per dosi) per evitar una inhibició excessiva que condueixi a l'atròfia mamària o el desequilibri hormonal.
Regulació mental i neuronal
Alguns estudis suggereixen que pot tenir un efecte terapèutic adjuvant en trastorns mentals i neurològics com la neurastènia i els trastorns d'ansietat, però el seu mecanisme encara no està clar i necessita una verificació addicional. Actualment, les aplicacions clíniques encara se centren principalment en malalties endocrines i neurològiques.
Medicina animal: gestió reproductiva i interrupció de l'embaràs
1. Gestió de la cria de gossos
Inducció/sincronització de l'estro:
Es pot utilitzar per induir i sincronitzar l'estro en gossos, afavorint el desenvolupament fol·licular i l'ovulació mitjançant la regulació de la funció de l'eix gonadal hipotàlem pituïtari. L'ús típic és l'administració oral de 5 μ g/kg un cop al dia durant 4-25 dies, la qual cosa pot millorar significativament la taxa d'estru i facilitar la cria centralitzada.
Teràpia de pseudoembaràs:
Per als gossos d'embaràs fals, la inhibició de la secreció de prolactina pot alleujar la inflor dels pits, la lactància i les anomalies de comportament com ara la nidificació i la protecció de la descendència. L'ús és l'administració oral de 5 μ g/kg una vegada al dia durant 5-10 dies consecutius. Per als símptomes greus, la injecció subcutània es pot administrar en combinació amb altres medicaments.
2. Interrupció de l'embaràs i avortament
Avortament de gossos i gats
Es pot utilitzar com a fàrmac avortador per a gossos o gats, inhibint la funció del cos luti i afavorint l'aturada embrionària. Després de 30 dies d'aparellament, l'administració oral de 5 μg/kg, una vegada cada 24 hores, combinada amb clopidogrel (5 μg/kg, injecció subcutània, una vegada cada 48 hores) pot millorar la taxa d'èxit de l'avortament involuntari.
Supressió de la lactància postpart
Ús postpart decabergolina en polspot inhibir la secreció mamària, però és necessari un seguiment estret dels canvis de pressió arterial per evitar el risc d'hipotensió. Es recomana prendre la medicació almenys 4 hores després del part i després d'uns signes vitals estables. La dosi s'ha d'ajustar segons les necessitats individuals.
Orientació de la medicació
Quan es pren medicaments, cal seguir els consells i orientacions del metge, controlar estrictament la dosi i el curs del tractament. Per a poblacions específiques, com ara dones embarassades, dones lactants i nens, s'ha de tenir precaució a l'hora d'utilitzar i s'han de seguir les pautes de medicació rellevants.
Emmagatzematge de drogues
Emmagatzemar en un ambient de temperatura adequat, es recomana emmagatzemar a una temperatura de 20 graus ~ 25 graus per evitar exposar el fàrmac a massa alt o massa baix, cosa que pot reduir la seva estabilitat i eficàcia.
Interaccions amb fàrmacs
Els antagonistes de la dopamina com la metoclopramida o la fenotiazina poden reduir la seva eficàcia i s'han d'evitar per a l'ús simultani. També tenen un efecte de reducció de la pressió arterial, però si s'utilitzen juntament amb altres fàrmacs antihipertensius, pot provocar un efecte additiu per reduir la pressió arterial.
Necessitats de tractament del Parkinson
Amb l'avenç de la tecnologia diagnòstica per al prolactinoma, la demanda de fàrmacs que puguin controlar eficaçment els nivells de prolactina continuarà augmentant. Com a fàrmac eficaç per al tractament del prolactinoma, la seva demanda de mercat també creixerà en conseqüència.
Necessitats de tractament per al prolactinoma
La malaltia de Parkinson és una malaltia neurodegenerativa crònica per a la qual actualment no hi ha cura. Pot millorar la funció motora i la qualitat de vida dels pacients amb malaltia de Parkinson estimulant els receptors de dopamina, de manera que les seves perspectives de mercat són àmplies.
Altres indicacions i requisits
A més del prolactinoma i la malaltia de Parkinson, també s'està estudiant per al tractament d'altres malalties com la infertilitat i les lesions de mama. Aquestes noves indicacions ampliaran encara més l'espai de mercat.
Els processos sintètics predominants percabergolina en polses divideixen en vies clàssiques de laboratori i vies industrials millorades, ambdues centrades en la modificació de la bastida ergolina, la construcció de cadenes laterals i la transformació precisa de grups funcionals.
Ruta sintètica clàssica
La ruta sintètica clàssica utilitza el metil 6-nordihidrolitzat com a material de partida. Amb procediments senzills, és adequat per a la preparació de laboratori a petita escala.
El primer pas implica l'alquilació de la N-a la posició 6-: el bromur de propargil experimenta una substitució nucleòfila a l'amina secundària a la posició 6 de la bastida d'ergolina per produir el 6-propargylergolinat de metil intermedi. Per evitar la degradació de l'anell d'indol, s'adopta Pd/C com a catalitzador d'hidrogenació amb la quinolina actuant com a inhibidor del catalitzador. En condicions suaus, l'alquin es redueix selectivament per oferir l'intermedi clau substituït per 6-alil, evitant reaccions secundaries derivades d'una reducció excessiva del doble enllaç.
Posteriorment, es realitza la transamidació. L'intermedi reacciona amb N,N-dimetil-1,3-propandiamina en condicions inerts anhidres per formar l'intermedi amida central N-[3-(dimetilamino)propil]-6-al·lilergolina-8 -carboxamida. Finalment, la reacció d'addició entre aquest intermedi i l'isocianat d'etil construeix la part d'acilurea asimètrica signatura de la molècula.
La cabergolina crua s'obté després d'un simple aïllament. Aquesta ruta té inconvenients evidents: l'isocianat d'etil presenta una alta toxicitat i la poca selectivitat de la reacció condueix fàcilment a isòmers quirals i impureses de bis-acilurea, cosa que suposa grans dificultats de separació. Per tant, no compleix els requisits de la fabricació industrial.
Millora de la ruta sintètica industrial
Per abordar les deficiències de la ruta clàssica, l'enfocament industrial dominant substitueix el procediment d'isocianat per un mètode de -cloroformiat de fenil-etilamina en dos passos, millorant substancialment la seguretat del procés i la selectivitat per a una producció a gran escala-. Utilitzant l'intermedi amida esmentat com a substrat, el procés primer fa reaccionar el substrat amb cloroformiat de fenil en un sistema de baixa -temperatura poc alcalí per formar un intermedi de carbamat de fenil altament actiu, que aconsegueix l'activació dirigida del lloc amino designat.
L'aminòlisi a baixa-temperatura amb etilamina construeix direccionalment el marc d'acilurea asimètric, suprimint eficaçment l'epimerització de la bastida principal induïda per temperatures elevades.
Els processos de fabricació-de gamma alta incorporen una seqüència de protecció-desprotecció de Boc. El nitrogen reactiu de l'anell d'indol es protegeix primer amb tert-butoxicarbonil per bloquejar reaccions secundaries no desitjades.
Un cop finalitzada la construcció d'acilurea, s'utilitza àcid clorhídric diluït per eliminar el grup protector a baixa temperatura. Aquesta estratègia redueix notablement la formació d'impureses i millora la puresa òptica del producte. L'únic inconvenient és l'addició de dos passos de reacció, que redueix moderadament el rendiment global; Es requereixen paràmetres de reacció optimitzats per aconseguir un equilibri entre puresa i rendiment.
Control dels reptes clau del procés sintètic
La preservació de la configuració quiral és el repte central. El centre quiral a la posició 8 de l'ergolina té una estabilitat baixa i és propens a l'epimerització.
En conseqüència, totes les reaccions requereixen un control estricte de la temperatura, exclusió de la llum i dissolvents inerts anhidres, amb un seguiment continu per HPLC dels nivells d'isòmers durant tot el procés.
Mentrestant, la cadena lateral 6-alil és sensible als àcids forts i als ambients oxidants forts, que poden provocar la migració i la isomerització de doble enllaç.
La pressió d'hidrogen i la càrrega del catalitzador en la hidrogenació s'han de regular amb precisió. A més, existeixen múltiples àtoms de nitrogen reactius dins de la molècula. Controlar les proporcions d'alimentació i adoptar una estratègia d'activació seqüencial permet una reacció preferent al lloc objectiu i inhibeix la generació de subproductes.
Purificació del producte i resum del procés
Un cop finalitzada la reacció, el producte brut s'adquireix mitjançant el rentat amb aigua, l'extracció de salmorra i la concentració de la fase orgànica. La cromatografia en columna de gel de sílice s'utilitza per a la purificació de laboratori, mentre que la producció industrial adopta la cristal·lització de toluè-n-heptà anti-dissolvent.
Diversos cicles de recristal·lització ofereixen un ingredient farmacèutic actiu (API) d'alta{0}}puresa. En resum, la ruta clàssica presenta un funcionament senzill, però pateix abundants impureses i poca seguretat, i només s'aplica a proves a escala de laboratori-.
El mètode optimitzat de dos-passos funciona en condicions suaus amb una alta selectivitat i representa la tecnologia industrial dominant actualment. El procés optimitzat-grup-augmentat de protecció permet la producció de productes d'ultra-alta-puresa per satisfer les exigències de fabricació farmacèutica-de gamma alta.
Propietats fisicoquímiques
La cabergolina és una pols cristal·lina de color blanc a blanc{0}}a temperatura ambient. És pràcticament insoluble en aigua, mentre que fàcilment soluble en dissolvents orgànics com l'etanol i el diclorometà. La molècula conté múltiples centres quirals i presenta isomeria òptica; la forma farmacèutica correspon a un sol enantiòmer. És sensible a la llum i l'oxigen, per tant, cal emmagatzemar-lo en condicions a prova de llum-i tancat hermèticament. Posseeix un rang de fusió estable i la seva forma cristal·lina afecta directament el rendiment de dissolució de les formulacions farmacèutiques.
Característiques farmacològiques
Aquest producte és un -agonista selectiu del receptor D₂ de dopamina d'acció prolongada amb una afinitat insignificant pels receptors D₁. Presenta una semivida prolongada-i una sola dosi exerceix efectes terapèutics que duren diversos dies mitjançant la inhibició persistent de la secreció de prolactina hipofisària. L'absorció oral és favorable, però es produeix un metabolisme significatiu de primer-pas, que comporta una variabilitat interindividual en la biodisponibilitat.
Perfil d'estabilitat i compatibilitat
S'aconsegueix una estabilitat òptima en condicions de pH neutre. La hidròlisi de l'enllaç d'acilurea i l'epimerització al centre quiral C-8 es produeixen fàcilment en condicions fortament àcides o fortament alcalines. S'ha d'evitar la coexistència amb agents oxidants forts. Es formula habitualment com a pastilles per evitar l'emmagatzematge prolongat en solucions aquoses. El metabolisme hepàtic constitueix la via d'eliminació primària i només una petita fracció del fàrmac original s'excreta per l'orina. Cal ajustar la dosi amb precaució en pacients amb insuficiència hepàtica.
Preguntes freqüents
Per a què serveix el fàrmac cabergolina?
+
-
S'utilitza cabergolinaper tractar diferents tipus de problemes mèdics que es produeixen quan es produeix massa de l'hormona prolactina. Es pot utilitzar per tractar certs problemes menstruals, problemes de fertilitat en homes i dones i prolactinomes hipofisaris (tumors de la glàndula pituïtària).
Quan és el millor moment per prendre cabergolina?
+
-
La cabergolina és un medicament-d'acció prolongada, que se sol prendreuna o dues vegades per setmana. La cabergolina pot fer-te sentir una mica marejat o provocar nàusees o mals de cap. Els efectes secundaris-es poden reduir si preneu la cabergolina amb menjar, o l'última cosa a la nit abans d'anar a dormir.
Quin és el mecanisme d'acció de la cabergolina?
+
-
La cabergolina és un agonista-del receptor de dopamina d'acció prolongada amb una gran afinitat pels receptors D2. Els resultats d'estudis in vitro demostren que la cabergolinaexerceix un efecte inhibidor directe sobre la secreció de prolactina pels lactòtrofs de la hipòfisi de rata. La cabergolina va disminuir els nivells de prolactina sèrica en rates reserpinitzades.
Què fa la cabergolina per a la fertilitat?
+
-
Com que la hiperprolactinemia és una causa important d'infertilitat en les dones, la cabergolina i altres agonistes de la dopamina es prescriuen amb freqüència perreduir els nivells de prolactina i restablir les menstruacions normals. Normalment s'interrompen poc després que la pacient quedi embarassada.
Etiquetes populars: cabergolina en pols cas 81409-90-7, proveïdors, fabricants, fàbrica, venda a l'engròs, compra, preu, a granel, en venda