Everolimus CAS 159351-69-6

Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. és un dels fabricants i proveïdors més experimentats d'everolimus cas 159351-69-6 a la Xina. Benvingut a l'engròs a granel d'everolimus cas 159351-69-6 d'alta qualitat a la venda aquí des de la nostra fàbrica. Hi ha un bon servei i un preu raonable.

Everolimus, també conegut com RAD001, és un derivat de la rapamicina (sirolimus) i pertany a la classe dels immunosupressors macròlids. En general, existeix en forma de pols de color blanc o blanc cafè a blanc pàl·lid, i de vegades també pot semblar lleugerament groc o groc pàl·lid. La puresa d'aquesta pols es controla generalment entre el 98,0% i el 102,0%, amb un contingut d'impuresa únic que no supera el 0,5% i un contingut total d'impureses no superior a l'1%. Que és soluble en dimetilsulfòxid (DMSO) i etanol, amb una solubilitat de fins a 100 mg/ml. Al mateix temps, també és soluble en cloroform, però la seva solubilitat en aigua és baixa, només lleugerament soluble. En la pràctica clínica, s'utilitza principalment per prevenir reaccions de rebuig després del trasplantament de ronyó i la cirurgia de trasplantament cardíac. El seu mecanisme d'acció inclou principalment la supressió immune, l'efecte anti-tumoral, l'efecte antiviral i l'efecte de protecció vascular. S'utilitza sovint en combinació amb altres immunosupressors com la ciclosporina per reduir la toxicitat. El nom comercial aprovat actualment (2010) és Certican. S'utilitza per prevenir el rebuig d'òrgans en pacients amb trasplantament de cor i ronyó. Certican va ser aprovat per primera vegada a Europa l'any 2003 i actualment està disponible en més de 60 països (2010).

Everolimuspot unir-se a la proteïna intracel·lular FKBP12 per formar un complex inhibidor mTORC1, que pot inhibir l'activitat de mTOR. La inhibició de la via de senyalització mTOR pot provocar una reducció de l'activitat del regulador transcripcional S6 proteïna cinasa ribosòmica (S6K1) i la proteïna d'unió al factor d'allargament biològic eucariota 4E (4E-BP), interferint així amb la traducció i la síntesi de proteïnes relacionades com el cicle cel·lular, l'angiogènesi i la glicogènesi. A més, també té certs efectes anti-tumorals i pot inhibir la glucòlisi de tumors sòlids in vivo i in vitro.

Tot i que les seves principals aplicacions se centren en l'anti-tumor i la prevenció del rebuig del trasplantament d'òrgans, els científics encara estan explorant les seves aplicacions potencials en altres camps. Per exemple, alguns estudis suggereixen que pot tenir efectes antivirals i protectors vasculars, però aquests usos encara es troben en fase d'investigació i encara no s'han utilitzat àmpliament en la pràctica clínica.

L'activació de la molècula diana de rapamicina (mTOR) promou la proliferació i la supervivència de les cèl·lules tumorals, i també pot induir la senyalització de la via angiogènica a les cèl·lules endotelials. El producte de la unió de rapamicina a proteïnes intracel·lulars, FK506-proteïna d'unió 12 (FKBP12), forma un complex de proteïnes-medicaments que inhibeix l'activitat de la mTOR quinasa. La rapamicina també té activitats immunosupressores, antifúngiques, antivirals, de protecció vascular i antitumorals, però la seva aplicació principal és el seu efecte immunosupressor. El 1999, va ser aprovat per la FDA dels Estats Units per al tractament contra el rebuig del trasplantament d'òrgans. S'han sintetitzat molts derivats de la rapamicina, principalment amb la finalitat de millorar les seves propietats farmacològiques. Aquests esforços també han portat al descobriment i investigació del temsirolimus, que s'utilitza per via intravenosa per tractar el càncer renal, i que s'utilitza per via oral. L'any 2003 es va aprovar a Europa per al tractament del rebuig després del trasplantament d'òrgans i es va comercialitzar amb el nom comercial Certican.

El sunitinib i el sorafenib són inhibidors orals de la tirosina cinasa multiobjectiu que tenen un paper crucial en el tractament del càncer.

Sunitinib(també conegut com Sutent) és desenvolupat per Pfizer. Va ser aprovat per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA el gener de 2006 i per l'Agència Europea de Medicaments (EMEA) el gener de 2007. Sunitinib s'utilitza principalment per tractar tumors de l'estroma gastrointestinal (GIST) i carcinomes de cèl·lules renals avançats. Com a molècula petita, inhibeix múltiples receptors de tirosina cinases (RTK), inclosos els receptors del factor de creixement derivats de plaquetes- (PDGFR- i PDGFR{- ), els receptors del factor de creixement endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) i altres. En bloquejar el subministrament de sang i nutrients essencials per al creixement del tumor i atacar directament les cèl·lules tumorals, el sunitinib presenta efectes antitumorals.

Sorafenib(també conegut com BAY43-9006 o Doximity), desenvolupat conjuntament per Bayer i Onyx, va ser aprovat per la FDA el desembre de 2005 per al tractament del carcinoma hepatocel·lular no resecable i del carcinoma de cèl·lules renals avançat que no es pot extirpar quirúrgicament. El sorafenib inhibeix Raf-1, salvatge-tipus b-Raf, V599E b{-Raf cinases, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR- i altres tirosina cinases. També inhibeix la fosforilació de FLT3, Ret, c-Kit i P38 . En inhibir la via de senyalització RAF/MEK/ERK, sorafenib inhibeix directament el creixement del tumor i actua sobre les dianes VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT-3 i MET per inhibir l'angiogènesi del tumor.

En resum, tant el sunitinib com el sorafenib són fàrmacs potents contra el-càncer que s'orienten a múltiples tirosina cinases, que presenten activitats antitumorals importants en inhibir el creixement del tumor i l'angiogènesi.

Everolimusés un derivat del sirolimus, també conegut com a 40-O-(2{-hidroxietil)-rapamicina o 40-O-(2-hidroxietil)-sirolimus. Pertany a la classe de fàrmacs de la cinasa que interfereixen amb la comunicació cel·lular per prevenir el creixement de cèl·lules tumorals. És un inhibidor oral de rapamicina de mamífers (mTOR). En el passat, s'utilitzava principalment clínicament per prevenir el rebuig després del trasplantament de ronyó i cor. També es pot utilitzar per tractar pacients amb càncer renal avançat que han utilitzat dos inhibidors de la cinasa del receptor del factor de creixement endotelial vascular: sunitinib (Sutent, Pfizer Pharmaceuticals) i sorafenib (Nexavar, Bayer Pharmaceuticals), i els efectes secundaris són lleus.
Sunitinib i sorafenib són inhibidors de la multi-quinasa (que actuen sobre diverses dianes cel·lulars), mentre que bloqueja una proteïna específica de la diana de mamífer de rapamicina (mTOR), interferint amb el creixement, la diferenciació i el metabolisme de les cèl·lules canceroses. Aquesta via mTOR està regulada de manera anormal en alguns tumors humans. S'uneix a la proteïna intracel·lular FKBP-12 per formar un complex inhibidor, inhibint així l'activitat de la mTOR cinasa i reduint l'activitat de la proteïna quinasa ribosòmica S6 (S6K1) i la proteïna d'unió al factor d'allargament eucariota 4E (4E-BP) de mTOR. A més,everolimusinhibeix l'expressió dels factors induïbles-de la hipòxia (com ara HIF-1) i redueix l'expressió del factor de creixement endotelial vascular (VEGF). Estudis in vitro i in vivo han demostrat que pot reduir la proliferació cel·lular, l'angiogènesi i la captació de glucosa.

Everolimusés un compost macròlid semi-sintètic amb la fórmula molecular de C₅₃H₈₃NO₁₄ i un pes molecular d'aproximadament 958,22. La seva estructura química es modifica a partir de la rapamicina (Rapamicina) alquilant selectivament el grup 42-hidroxi i introduint un grup protector de trifluorometanosulfonat d'hidroxietil, formant finalment una estructura de 2-hidroxietil èter més estable. Aquesta modificació millora significativament la biodisponibilitat i l'estabilitat del fàrmac, convertint-lo en un inhibidor de mTOR àmpliament utilitzat en aplicacions clíniques.

L'everolimus és una pols sòlida de color blanc a groc pàl·lid a temperatura ambient i és higroscòpica. S'ha d'emmagatzemar en un ambient sec i a baixa-temperatura. La densitat prevista d'Everolimus és de 1.18 - 1.2 g/cm³. El punt de fusió no es registra clarament, però el punt d'ebullició previst és de fins a 998,7 graus, cosa que indica la seva forta estabilitat tèrmica. El punt d'inflamació és d'aproximadament 557,8 graus, l'índex de refracció és 1,548 i aquestes dades reflecteixen la complexitat de la seva estructura molecular. Pel que fa a la solubilitat, l'Everolimus és soluble en dimetilsulfòxid (DMSO) i etanol, amb una concentració de fins a 100 mg/ml. Tanmateix, la seva solubilitat en aigua és extremadament baixa, només lleugerament soluble (uns 1 - 10 μM), cosa que suposa un repte per al desenvolupament de la seva formulació.

L'estabilitat química de l'everolimus es veu significativament afectada pels factors ambientals. La higroscopicitat pot fer que s'aglomera o es degradi, de manera que es requereix un control estricte de la humitat (-20 graus o menys) durant l'emmagatzematge. Els grups funcionals com els grups hidroxil, els enllaços èter i els grups èster de la seva molècula poden participar en reaccions com la hidròlisi i l'oxidació. Per exemple, en condicions àcides o alcalines, el grup èster es pot hidrolitzar per formar àcids carboxílics i alcohols com a subproductes; l'exposició a la llum o a temperatures altes pot desencadenar reaccions d'oxidació, donant lloc a la pèrdua d'ingredients actius. A més, el contacte amb ions metàl·lics (com Fe³⁺, Cu²⁺) pot accelerar l'oxidació i la degradació, de manera que sovint s'afegeixen antioxidants (com el BHT) a la formulació per estabilitzar el fàrmac.

Com a inhibidor de mTOR, l'activitat d'Everolimus depèn de la seva capacitat d'unió a la proteïna FKBP12. L'estructura dels macròlids de la seva molècula s'uneix fortament a la butxaca hidrofòbica de FKBP12, formant un complex que inhibeix encara més l'activitat de la cinasa de mTOR. Aquest procés bloqueja la via de senyalització mTOR, inhibint així la proliferació de cèl·lules tumorals, induint apoptosi i autofàgia i exercint efectes immunosupressors. Els experiments in vitro mostren que la constant d'inhibició (IC₅₀) d'Everolimus a mTOR és d'1,6-2,4 nM, cosa que indica la seva alta eficiència.

Consideracions químiques en aplicacions clíniques

Les propietats químiques de l'everolimus afecten directament el seu ús clínic. Per exemple, la seva poca solubilitat en aigua requereix l'ús de tècniques especials (com la micronització) per a les preparacions orals per millorar l'absorció; la seva higroscopicitat requereix que els materials d'embalatge tinguin propietats a prova d'humitat-; quan es pren amb aliments, pot afectar la velocitat de dissolució a causa del contingut de greix, alterant així els paràmetres farmacocinètics. A més, les interaccions amb medicaments també són consideracions importants: l'everolimus és un substrat del CYP3A4 i, quan s'utilitza en combinació amb inhibidors potents del CYP3A4 (com el ketoconazol) o inductors (com la rifampicina), la dosi s'ha d'ajustar per evitar la toxicitat o la reducció de l'eficàcia.

L'estructura química d'Everolimus determina la seva potencial toxicitat. L'ús-a llarg termini pot causar trastorns metabòlics (com ara sucre en sang elevat, lípids en sang elevats), infeccions relacionades amb la supressió immune- (com la pneumònia) i reaccions adverses com la pneumònia no-infecciosa. Els seus metabòlits es poden excretar a través dels ronyons, de manera que els pacients amb insuficiència renal haurien d'utilitzar-lo amb precaució. A més, experiments amb animals han demostrat que Everolimus és tòxic per al sistema reproductor (com la degeneració dels conductes espermàtics testiculars), els pulmons (augment dels macròfags alveolars) i el pàncrees (degranulació de les cèl·lules secretores). Aquestes troballes proporcionen una base per al seguiment de la seguretat clínica.

Les propietats químiques de l'everolimus -, des de la seva estructura molecular fins als paràmetres físics, passant per l'estabilitat i la reactivitat -, determinen col·lectivament la seva eficàcia i seguretat com a fàrmac. El seu esquelet de macròlids, la baixa solubilitat en aigua i la higroscopicitat, entre altres característiques, plantegen reptes per al desenvolupament de la formulació i es poden optimitzar mitjançant modificacions estructurals. Entendre aquestes propietats químiques afavoreix el disseny de règims de dosificació més racionals, predir les interaccions amb fàrmacs i, finalment, millorar els resultats del tractament clínic.

Etiquetes populars: everolimus cas 159351-69-6, proveïdors, fabricants, fàbrica, venda a l'engròs, compra, preu, a granel, a la venda