Ketoconazol en pols, també conegut com a cis-1-acetil-4- [4- [[2- (2,4-diclorofenil) -2- (1H-imidazol{{ 9}}ilmetil) -1,3-dioxolan{-4-il] metoxi] fenil] piperazina, és una pols cristal·lina de color blanc a groc clar a taronja clar que és inodora i insípida. La fórmula molecular és C26H28Cl2N4O4, CAS 65277-42-1, i és un fàrmac antifúngic imidazol d'ampli espectre. És soluble en cloroform, soluble en metanol, lleugerament soluble en etanol i gairebé insoluble en aigua. Aquestes característiques de solubilitat són de gran importància per a la seva aplicació en formulacions farmacèutiques, com ara la selecció de dissolvents adequats per a la preparació de la formulació. Com a fàrmac antifúngic d'ampli espectre de la classe imidazol, exerceix efectes antifúngics inhibint la síntesi d'ergosterol i augmentant la permeabilitat de la membrana cel·lular. És sensible a les infeccions fúngiques tant superficials com profundes.
|
|
|
|
Fórmula química |
C26H28Cl2N4O4 |
|
Missa exacta |
530 |
|
Pes molecular |
531 |
|
m/z |
530 (100.0%), 532 (63.9%), 531 (28.1%), 533 (18.0%), 534 (10.2%), 532 (3.8%), 535 (2.9%), 534 (2.4%), 531 (1.5%) |
|
Anàlisi elemental |
C, 58,76; H, 5,31; Cl, 13,34; N, 10,54; O, 12.04 |
acció farmacològica
Aquest producte pertany a la classe antifúngica imidazol. Té efectes antibacterians i bactericides sobre fongs, llevats (Candida, Pityrosporum, Sphingomonas, Cryptococcus), fongs bifàsics i classes de fongs; Excepte l'ordre Entomophthorales, aixòKetoconazol en polsté efectes més febles sobre Aspergillus, Sporothrix, certes famílies d'espores fosques i el gènere Trichoderma. El principal mecanisme d'acció d'aquest producte és la interferència altament selectiva amb l'activitat del citocrom fúngic P-450, inhibint així la biosíntesi d'ergosterol a la membrana cel·lular dels fongs.
Farmacocinètica
Aquest producte es dissol fàcilment en l'àcid de l'estómac i s'absorbeix fàcilment. Quan l'acidesa de l'àcid estomacal disminueix, pot reduir l'absorció. Després de l'absorció, es distribueix àmpliament pel cos i pot provocar inflamació en el líquid articular, la saliva, la bilis, l'orina, la llet materna, els tendons, els teixits tous de la pell, la femta, etc. La penetració de la barrera hematoencefàlica és deficient, i en la majoria dels casos, la concentració del fàrmac al líquid cefaloraquidi és inferior a 1 mg/L. Aquest producte pot travessar la barrera placentària de la sang. La taxa d'unió de proteïnes sèriques és superior al 90%. Després d'una única administració oral de 200 mg i 400 mg del producte, les concentracions sanguínies màximes (cmax) van ser de 3,6 mg/L ± 1,65 mg/L i 6,5 mg/L ± 1,44 mg/L, respectivament. L'hora punta (tmax) és de 1-4 hores. La biodisponibilitat d'aquest producte després dels àpats és d'aproximadament el 75%. La vida mitjana d'eliminació de la sang (t1/2) és de 6.5-9 hores. Alguns fàrmacs es metabolitzen en diversos metabòlits inactius al fetge. S'excreta principalment per la bilis, només el 13% de la dosi administrada s'excreta pels ronyons, dels quals del 2% al 4% s'excreta en la seva forma original a l'orina.
Agiteu una barreja d'{0}}acetil-4-4- (4-hidroxifenil) piperazina, cianur de sodi, sulfat de dimetil i benzè a 40 graus C durant 1 hora i, a continuació, afegiu 2- (2 ,4-diclorobenzè) -2- (1H-imidazol-1-ilmetil) -1,{3-dioxolà-4-ilmetil metanosulfonat i remenar a 100 graus C durant un determinat període de temps. El producte de reacció es processa per obtenir-loKetoconazol en pols.
1. Desprotonació:
Utilitzeu una base forta (com l'hidrur de sodi NaH, tot i que heu mencionat el cianur de sodi NaCN, aquí suposem NaH) per desprotonar 1-acetil-4- (4-hidroxifenil) piperazina, generant l'oxigen corresponent anió intermedi.
2. Metilació:
En presència d'una base forta, el sulfat de dimetil ((CH3 O) ₂ SO ₂) s'utilitza per metilar els intermedis desprotonats, produint productes metilats.
3. Reacció de condensació:
El producte de metilació es condensa amb 2- (2,4-diclorobenzè) -2- (1H-imidazol-1-ilmetil) -1,3-dioxolà{ {9}}ilmetil metanosulfonat a una temperatura més alta (com ara 100 graus) per produir ketoconazol.
4. Processament posterior:
Obteniu ketoconazol pur mitjançant passos de postprocessament adequats, com ara extracció, assecat, concentració i purificació.
A causa de la complexitat d'escriure directament les equacions químiques detallades de tota la ruta de síntesi al text, que inclouen múltiples passos i intermedis, proporcionaré una representació simplificada de cada pas clau:
Pas 1: desprotonació
C9H12N2O2Ac + NaH→C9H11N2O2−Na+ + AcH
Nota: Ac aquí representa el grup acetil, i aquest pas normalment no s'escriu directament com una equació química perquè és un procés ràpid i reversible.
Pas 2: Metilació
C9H11N2O2- Na++(CH3O) 2SO2 → C9H14N2OMe+Na2SO4+altres subproductes
Aquí, OMe representa metoxi (CH3-).
Pas 3: Reacció de condensació
C9H14N2O2OMe+C13H11Cl2N2O3S (derivats imidazol) → C22H22Cl2N3O4 (ketoconazol)+subproductes
Nota: l'estructura dels derivats d'imidazol aquí s'ha simplificat i pot implicar reordenacions moleculars més complexes i formació d'enllaços en reaccions reals.
Postprocessament: els passos de postprocessament solen incloure refredament de la mescla de reacció, extinció (si s'utilitza una base forta), extracció (extracció del producte de la fase aquosa amb un dissolvent orgànic), assecat (eliminació d'aigua de la fase orgànica), concentració (eliminació del dissolvent per destil·lació o evaporació rotativa) i purificació (com ara cristal·lització, separació cromatogràfica, etc.).
El ketoconazol és un important fàrmac antifúngic imidazol, i la seva ruta sintètica sol implicar múltiples passos, com ara la desprotonació, la metilació, la condensació i altres reaccions. Aquest article prendrà la ruta de síntesi a partir de l'1-acetil-4- (4-hidroxifenil) piperazina com a exemple, i descriurà detalladament el procés de funcionament de cada pas i la seva equació química corresponent.
Passos detallats i equacions químiques
Pas 1: desprotonació i metilació
Procés d'operació:
(1) Preparació de reactius:
Peseu 2,4 parts (en massa, el mateix a continuació) d'1-acetil-4- (4-hidroxifenil) piperazina i col·loqueu-la en una ampolla seca de tres colls. Afegiu una quantitat adequada de dissolvent anhidre (com ara dimetilformamida DMF o dimetilsulfòxid DMSO) per assegurar-vos que els reactius es dissolguin completament.
(3) Reacció de desprotonació:
Agiteu a baixa temperatura durant un període de temps (com ara 30 minuts) per desprotonar el grup hidroxil de l'1-acetil-4- (4-hidroxifenil) piperazina, formant un intermedi anió d'oxigen.
(2) Afegiu hidrur de sodi:
Afegiu lentament {{0}},4 parts (teòricament calculades per la relació estequiomètrica, però normalment una mica excessiva a causa de l'eficiència i la seguretat de la reacció) d'hidrur de sodi al 78% en un bany de sal de gel (o utilitzant altres mètodes de refrigeració per reduir la temperatura del sistema de reacció per sota de 0 graus). Es requereix una agitació contínua durant el procés d'addició i s'ha de controlar la velocitat d'alimentació per evitar el perill causat pel sobreescalfament local.
(4) Reacció de metilació:
Afegiu lentament 75 parts (excés per millorar l'eficiència de metilació) de sulfat de dimetil gota a gota al sistema de reacció. Durant el procés d'addició gota a gota, cal mantenir una temperatura baixa i continuar remenant. El sulfat de dimetil sofreix una reacció de substitució nucleòfila amb intermedis anions d'oxigen per produir productes intermedis metilats.
Equació química:
A causa del fet que la desprotonació i la metilació són dos processos continus i ràpids, és difícil escriure directament equacions químiques amb límits clars entre elles. Però podem combinar-lo en una representació simplificada:
C9H12N2O2 (OH)+NaOH+(CH3O) 2SO2 → C9H14N2O2 (OMe)+H2O+Na2SO4 (i altres subproductes)
Nota: L'equació anterior és només una representació esquemàtica i es poden generar diversos subproductes en reaccions reals, com ara matèries primeres no reaccionades, solvats, productes d'hidròlisi, etc.
Pas 2: Reacció de condensació
Procés d'operació:
(1) Escalfament i agitació:
Augmenteu gradualment el sistema de reacció a temperatura ambient i continueu agitant durant un període de temps (com ara 1 hora) per assegurar una reacció de metilació completa. A continuació, escalfeu a la temperatura especificada (com ara 100 graus) i prepareu-vos per a la reacció de condensació.
(2) Afegiu agent de condensació:
Afegiu lentament 4,2 parts de 2- (2,4-diclorobenzè) -2- (1H-imidazol-1-ilmetil) -1,3-dioxolà{{ 11}} metanosulfonat d'ilmetil mentre s'agita. En aquest pas, s'ha de controlar la velocitat d'alimentació per evitar reaccions secundaries causades per un sobreescalfament local.
(3) Reacció de condensació:
Agiteu la barreja de reacció a 100 graus durant la nit (o determineu el temps de reacció en funció dels resultats del seguiment de TLC/HPLC). Durant aquest procés, els productes intermedis de metilació experimenten una reacció de condensació amb l'agent de condensació, formant l'estructura esquelètica del ketoconazol.
Equació química:
A causa de la complexa reordenació intermolecular i la formació d'enllaços i la ruptura implicades en les reaccions de condensació, és difícil escriure equacions químiques detallades per passos. Però podem fer una afirmació general:
C9H14N2O2 (OMe)+C13H11Cl2NO3S (derivat imidazol) → C22H22Cl2N3O3 (esquelet de ketoconazol)+subproductes
Nota: L'equació anterior també és una representació esquemàtica i els subproductes generats en reaccions reals poden incloure matèries primeres no reaccionades, solvats, productes d'hidròlisi i possibles productes de reordenació o isomerització. A més, a causa de la complexitat de les condicions de reacció com la temperatura, el dissolvent, el temps de reacció, etc., totes poden tenir un impacte en el rendiment i la puresa del producte.
Pas 3: postprocés
Procés d'operació:
(1) Refrigeració i extinció:
Un cop finalitzada la reacció, primer deixeu que el sistema de reacció es refredi de manera natural a temperatura ambient. A continuació, afegiu lentament una quantitat adequada d'aigua o aigua gelada per apagar la reacció, per tal de neutralitzar l'alcalinitat restant i els possibles intermedis actius. S'ha de tenir precaució durant el procés d'extinció per evitar l'alliberament greu de calor o la generació de gasos perillosos.
(3) Assecat i concentració:
Assequeu la fase orgànica rentada amb dessecants com ara sulfat de sodi anhidre, carbonat de potassi anhidre o tamisos moleculars per eliminar la humitat residual. A continuació, el dissolvent es concentra fins a un volum determinat mitjançant mètodes com la destil·lació al buit o l'evaporació rotativa per obtenir el producte brut del ketoconazol.
(2) Extracció i separació:
Transferiu la barreja de reacció apagada a un embut separador i afegiu-hi una quantitat adequada de dissolvent orgànic (com ara diclorometà, acetat d'etil, etc.) per a l'extracció. A causa de l'alta solubilitat del ketoconazol en dissolvents orgànics, mentre que la majoria de sals i subproductes inorgànics romanen a la fase aquosa, el ketoconazol es pot transferir de la fase aquosa a la fase orgànica mitjançant extraccions múltiples. Després de l'extracció, combinar les fases orgàniques i rentar amb solució salina saturada per eliminar les sals inorgàniques residuals.
(4) Purificació:
El producte brut del ketoconazol acostuma a contenir matèries primeres sense reaccionar, subproductes i impureses, que s'han de purificar mitjançant mètodes de purificació adequats, com ara la cristal·lització, la recristal·lització, la separació cromatogràfica, etc. Entre elles, la cristal·lització és una de les purificacions més utilitzades. mètodes. Mitjançant la selecció de dissolvents i condicions de cristal·lització adequades (com ara temperatura, concentració, velocitat d'agitació, etc.), el ketoconazol es pot precipitar en forma de cristall pur, donant lloc a productes d'alta puresa.
Ketoconazol en polses va sintetitzar amb èxit a partir d'1-acetil-4- (4-hidroxifenil) piperazina mitjançant reaccions de desprotonació, metilació i condensació. Mitjançant descripcions detallades dels passos i les equacions químiques corresponents, hem aconseguit una comprensió profunda del mecanisme de reacció i els punts operatius d'aquesta ruta de síntesi. Tanmateix, cal tenir en compte que hi pot haver múltiples factors d'influència i incerteses en el procés de síntesi real, per la qual cosa s'han de fer ajustos i optimitzacions segons circumstàncies específiques. A més, per obtenir productes de ketoconazol d'alta puresa i alt rendiment, s'han de prendre mesures i mètodes adequats en el pas de purificació.
Etiquetes populars: ketoconazol en pols cas 65277-42-1, proveïdors, fabricants, fàbrica, venda a l'engròs, compra, preu, a granel, a la venda