Pèptid Lixisenatide

La seva estructura molecular s'ha modificat finament per unir i activar el receptor GLP-1 (un receptor clàssic acoblat a proteïnes de classe B-G) a la membrana cel·lular amb alta especificitat i afinitat, GPCR). Un cop s'uneix al domini extracel·lular del receptor, provocarà un canvi profund en la conformació del receptor, activant així la proteïna Gs excitadora acoblada. La proteïna Gs activa posteriorment l'adenilat ciclasa (AC) a la membrana cel·lular, catalitzant la conversió d'ATP en un segon missatger, donant lloc a un augment brusc i depenent de la dosi dels nivells intracel·lulars d'adenosina monofosfat cíclica (AMPc).

L'acumulació massiva de cAMP és el centre de tota la transducció del senyal, que posteriorment activa dues vies aigües avall extremadament crítiques en paral·lel: la via de senyalització de la proteïna cinasa A (PKA) i la via de senyalització de la proteïna d'intercanvi 2 (Epac2) activada directament per l'AMPc. L'efecte sinèrgic d'aquestes dues vies no només regula ràpidament l'activitat de diversos canals iònics per afavorir l'alliberament de vesícules, sinó que també afavoreix l'expressió dels gens d'iletina a nivell transcripcional i participa en la proliferació i protecció antiapoptòtica de les cèl·lules dels illots pancreàtics.

Dins de les cèl·lules dels illots pancreàtics, la inducció d'AMPc elevat per liraglutida desencadena una sèrie de reaccions en cascada bioquímiques complexes. En primer lloc, promou l'alliberament d'ions calci (Ca2+) de les reserves intracel·lulars d'emmagatzematge de calci com el reticle endoplasmàtic, alhora que tanca els canals de potassi sensibles a l'ATP (K-ATP) a la membrana cel·lular mitjançant la fosforilació de PKA, donant lloc a la despolarització de la membrana cel·lular. Aquest canvi potencial afavoreix encara més l'obertura extensiva dels canals de calci dependents del voltatge (VDCC) a la membrana cel·lular, donant lloc a una ràpida afluència de Ca extracel·lular2+.

L'augment de la concentració local de Ca2+finalment va desencadenar la migració de microbombolles que contenien iletina a la membrana cel·lular i l'eflux de fusió (exocitosi), que va restaurar eficaçment la secreció d'iletina primerenca (primera fase) que generalment estava danyada en els diabètics tipus 2.

El punt clau aquí és que el procés de promoció de la secreció de Lysimab està estrictament regulat pel mecanisme "depenent de la glucosa".

Això vol dir que només quan hi ha un augment anormal de la concentració de glucosa a la sang (com després de consumir hidrats de carboni), el senyal de cAMP amplificat es pot convertir realment en la força motriu de la secreció d'iletina quan les cèl·lules produeixen suficient ATP a causa del metabolisme de la glucosa. Al contrari, quan els pacients estan amb l'estómac buit o tenen nivells de sucre en sang normals o baixos, aquesta via bioquímica és naturalment "latent", i el seu efecte promotor de la secreció d'iletina es veurà extremadament debilitat o fins i tot aturat. Aquest mecanisme de "frenada intel·ligent" inherent redueix fonamentalment el risc d'hipoglucèmia mortal a la pràctica clínica.

Els diabètics tipus 2 no només són una malaltia de secreció insuficient d'iletina, sinó també una malaltia de secreció anormal d'hiperglucagó. A les cèl·lules dels illots pancreàtics, la secreció inadequada de glucagó també s'inhibeix d'una manera estrictament dependent de la glucosa. Actualment, la comunitat acadèmica creu que aquest efecte inhibidor inclou tant l'acció directa dels productes farmacèutics sobre els receptors GLP-1 a la superfície cel·lular com la inhibició paracrina local mitjançant l'estimulació de les cèl·lules adjacents per secretar iletina i somatostatina.

Pèptid lixisenatidepromou fortament la degradació del glucogen i la gluconeogènesi al fetge en condicions fisiològiques. En suprimir eficaçment l'augment de glucagó postprandial, es talla la producció excessiva de glucosa endògena del fetge. Aquesta vàlvula reguladora hormonal dual "insulinotròpica + hipoglucèmica" és crucial per controlar els pics de glucosa en sang postprandial des de la font.

Aquesta és la seva "arma bàsica" més orgullosa com a agonista del receptor GLP-1 d'acció curta. A diferència dels-agonistes del receptor GLP-1 d'acció prolongada, que actuen contínuament sobre els receptors durant 24 hores, les formulacions d'acció prolongada poden provocar una desensibilització ràpida i una ràpida tolerància dels receptors del nervi vag gastrointestinal (taquifilaxi) en poques setmanes. La seva administració diària intermitent evita perfectament aquesta tolerància, permetent que es mantingui durant molt de temps la seva capacitat de retardar el buidatge gàstric. Principalment activant els nervis relacionats amb el nervi vag al tracte gastrointestinal, el senyal de sacietat es transmet al tronc cerebral.

I aleshores, el nervi vag inhibeix fortament la peristalsi i la contracció del múscul llis gàstric, de manera que disminueix de manera significativa i persistent la velocitat de descàrrega del contingut gàstric al duodè. Aquest efecte físic d'"acceleració" perllonga en gran mesura la velocitat a la qual els hidrats de carboni dels aliments es descomponen, s'absorbeixen i entren al sistema de la vena porta pels enzims digestius de l'intestí prim. La corba d'absorció de la glucosa postprandial s'ha suavitzat d'un "pic escarpat" a un "turó suau", reduint eficaçment les fluctuacions violentes de la glucosa en sang postprandial (deriva de la glucosa), reduint així molt la càrrega metabòlica de les cèl·lules dels illots pancreàtics.

A més del seu paper en òrgans perifèrics com el pàncrees i el tracte gastrointestinal, la liraglutida també té la capacitat de travessar la BHE (BHE) o actuar directament sobre òrgans periventriculars amb BHE incompleta, com la zona posterior (Àrea Postrema). Pot actuar profundament sobre el metabolisme energètic clau i els centres de regulació de la sacietat com el nucli arcuat (ARC) de l'hipotàlem. A nivell sinàptic de les neurones, d'una banda, s'activen directament les neurones POMC/ART (melanocortin/cocaine amfetamine regulated transcription) que produeixen senyals d'anorèxia i sacietat.

I d'altra banda, les neurones NPY/AgRP que produeixen senyals de fam s'inhibeixen indirectament. Mitjançant la regulació d'aquest circuit dual del sistema nerviós central, els pacients poden millorar eficaçment la seva sensació de sacietat durant el procés d'alimentació, demanar-los que interrompin el seu comportament alimentari per endavant i reduir psicològicament el seu desig d'aliments rics en calories com ara sucre i greixos alts. Aquest mecanisme de reducció de la ingesta total de calories de dalt a baix a través de l'"eix del cervell intestinal" no només ajuda a mantenir encara més l'homeòstasi de la glucosa en sang de tot el cos, sinó que també provoca una pèrdua de pes lleugera a moderada clínicament beneficiosa per a la majoria de pacients amb diabetis tipus 2 amb sobrepès i obesitat.