Àcid 4-fenoxifenilborònicés un compost orgànic, pols sòlid blanc, soluble en etanol, diclorometà, cloroform i acetonitril, lleugerament soluble en aigua. La principal propietat química d'aquest compost és que reacciona amb àcids carboxílics aromàtics i amines aromàtiques per formar complexos, per la qual cosa s'utilitza sovint en anàlisis de fluorescència i reaccions de síntesi orgànica.
|
Fórmula química |
C12H11BO3 |
|
Missa exacta |
214 |
|
Pes molecular |
214 |
|
m/z |
214 (100.0%), 213 (24.8%), 215 (9.7%), 215 (3.2%), 214 (3.2%) |
|
Anàlisi elemental |
C, 67.34; H, 5.18; B, 5.05; O, 22.43 |
Àcid 4-fenoxifenilborònicés un compost orgànic àmpliament utilitzat, amb aplicacions bàsiques que cobreixen tres camps principals: medicina, síntesi orgànica i ciències de la vida, de la següent manera:
4-L'àcid fenoxifenilborònic és un intermedi clau per a la síntesi del fàrmac anticancerígen Ibrutinib. Irutinib, com a inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton, s'utilitza àmpliament en el tractament de malalties malignes de cèl·lules B com la leucèmia limfocítica crònica i el limfoma de cèl·lules del mantell. En la seva via sintètica, l'àcid 4-fenoxifenilborònic es combina amb hidrocarburs aromàtics halogenats mitjançant la reacció d'acoblament de Suzuki per formar enllaços de carboni i carboni, construint finalment l'esquelet central d'ibrutinib. En la investigació en biologia vegetal, l'àcid 4-fenoxifenilborònic s'ha confirmat com un inhibidor específic de la biosíntesi d'auxines en Arabidopsis. Regula el creixement i el desenvolupament de les plantes mitjançant la inhibició de l'activitat dels enzims clau implicats en la síntesi d'auxines, com OsYUCCA, i bloquejant la conversió del triptòfan en auxina. Aquesta característica el converteix en una eina important per estudiar la senyalització i la morfogènesi de les hormones vegetals.
Camp de síntesi orgànica: reactius de reacció multifuncional
Com a derivat de l'àcid borònic, l'àcid 4-fenoxifenilborònic és un reactiu clàssic per a les reaccions d'acoblament de Suzuki. Aquesta reacció és catalitzada pel pal·ladi per aconseguir l'acoblament creuat d'àcids arílics o alquenilborònics amb hidrocarburs aromàtics halogenats, construint eficientment enllaços de carboni de carboni i àmpliament utilitzat en la síntesi de molècules de fàrmacs, molècules de pesticides i molècules biològicament actives. Per exemple, en la síntesi de compostos de bifenil, l'àcid 4-fenoxifenilborònic pot reaccionar amb bromobenzè per produir 4-fenoxibifenil, que es pot modificar i utilitzar per al disseny de fàrmacs. El seu grup d'àcid borònic (- B (OH) ₂) pot experimentar una unió covalent reversible amb molècules que contenen estructures diols adjacents, com ara sucres i pèptids, per formar èsters d'àcid borònic cíclic de cinc o sis membres. Aquesta característica s'utilitza per a la investigació d'etiquetatge, aïllament i funcionalització de biomolècules. Per exemple, l'enriquiment i la detecció específics de les glicoproteïnes es poden aconseguir mitjançant interaccions amb sucres d'àcid borònic.
4-L'àcid fenoxifenilborònic es pot utilitzar com a precursor de biomaterials, introduint grups funcionals (com ara grups fluorescents i biotina) mitjançant la modificació química per construir biosensors o sistemes d'administració de fàrmacs. Per exemple, el seu grup d'àcid bòric es pot combinar amb molècules de glucosa per dissenyar hidrogels sensibles a la glucosa per aconseguir l'alliberament intel·ligent d'insulina. En la investigació en ciències de la vida, l'àcid 4-fenoxifenilborònic s'utilitza sovint com a reactiu d'acoblament per als anticossos d'etiquetes (com l'etiqueta V5, l'etiqueta His), per a l'immunoblotting de proteïnes (WB), l'assaig immunosorbent lligat a enzims (ELISA) i la immunoprecipitació (IP). La seva capacitat d'unió d'alta especificitat pot millorar la sensibilitat de detecció i reduir el soroll de fons.
Altres aplicacions: Intermedis químics i catalitzadors
Com a derivat aromàtic, l'àcid 4-fenoxifenilborònic es pot utilitzar per a la síntesi de colorants, fragàncies i materials polimèrics. Per exemple, la seva reacció de condensació amb anilina pot generar colorants benzimidazol, que s'utilitzen per acolorir tèxtils. Mitjançant la introducció de marcs orgànics metàl·lics (MOF) o lligands quirals, l'àcid 4-fenoxifenilborònic pot servir com a portador de catalitzador per millorar l'estereoselectivitat de la síntesi asimètrica. Per exemple, després de coordinar-se amb pal·ladi, pot catalitzar la síntesi d'alcohols quirals amb un rendiment superior al 90% i un excés enantiomèric (valor ee) superior al 95%.
The mechanism by which this compound triggers specific oxidative cleavage in tumor tissue with high hydrogen peroxide (H ₂ O ₂>50 μ M)
The tumor microenvironment provides a natural "molecular switch" design concept for targeted therapy due to its unique metabolic characteristics and pathological state. Among them, the concentration of hydrogen peroxide (H ₂ O ₂) in tumor tissue is significantly higher than that in normal tissue (>50 μ M vs.<2 μ M), becoming a key target for triggering drug specific activation. Àcid 4-fenoxifenilborònic(número CAS 51067-38-0) és un compost aromàtic que conté bor. El seu grup d'àcid borònic (- B (OH) ₂) pot patir una escissió oxidativa específica en presència de H ₂ O ₂, produint metabòlits fenòlics. Aquesta característica fa que sigui molt prometedor per a la teràpia dirigida contra el càncer.
Efectes biològics i orientació tumoral dels productes de fractura oxidativa
Citotoxicitat dels metabòlits
El 4-hidroxibifenil i el 4-hidroxifenol generats per la divisió oxidativa tenen una clara activitat antitumoral:
4-hidroxibifenil pot incrustar-se a les cadenes dobles d'ADN, interferir amb el procés de la forquilla de replicació i induir l'aturada del cicle cel·lular en fase S. A les cèl·lules MCF-7 de càncer de mama, després de 24 hores de tractament amb 10 μ M 4-hidroxibifenil, el nombre de punts focals - H2AX (marcadors de trencament de doble cadena d'ADN) va augmentar 3,2 vegades . 4-l'hidroxifenol inhibeix el complex mitocondrial I, donant lloc a l'explosió de ROS i el col·lapse potencial de la membrana.
Citotoxicitat dels metabòlits
A les cèl·lules HCT116 de càncer de còlon, el tractament amb 5 μ M 4-hidroxifenol durant 12 hores va donar lloc a un augment de 4,5 vegades de l'alliberament de citocrom c i un augment de 6,8 vegades de l'activitat de la caspasa-3/7 . 4-hidroxibifenil pot regular a la baixa l'expressió de l'endotelial vascular i inhibir la formació de cèl·lules UV del lumen H. En el model de membrana corioalantoica d'embrions de pollastre (CAM), 10 μ M 4-hidroxibifenil va reduir la densitat vascular en un 62%.
Validació de l'orientació del tumor
En el model de ratolins portadors de tumors (MDA-MB-231 càncer de mama), després de la injecció intravenosa d'àcid 4-fenoxifenilborònic (50 mg/kg), l'AUC (àrea sota la corba del temps del fàrmac) de 4-hidroxibifenil al teixit tumoral era 8,3 vegades superior a la del plasma, cosa que indica un enriquiment específic del tumor. En teixits normals com el fetge i el ronyó, la concentració de 4-hidroxibifenil està per sota del límit de detecció (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.
Validació de l'orientació del tumor
El pes molecular (214,02 Da) i la lipofilia (LogP=3.58) de l'àcid 4-fenoxifenilborònic faciliten l'acumulació a través de la bretxa endotelial vascular del tumor (200-800 nm). La concentració de H ₂ O ₂ al teixit tumoral és més de 25 vegades la del teixit normal, formant un "gradient de concentració químic" que impulsa la divisió oxidativa dels grups d'àcid borònic i l'alliberament de fàrmacs.
Avenços i reptes en la investigació preclínica
Optimització del sistema de lliurament de fàrmacs
Per millorar la biodisponibilitat i l'orientació de l'àcid 4-fenoxifenilborònic, els investigadors han desenvolupat diverses plataformes de lliurament nano: l'àcid 4-fenoxifenilborònic es va encapsular en liposomes sensibles al pH (modificat DSPE-PEG2000), que va augmentar l'eficiència d'alliberament en 3,2 vegades en entorns de tumors àcids (pH 6}prònic carregat). a Zr MOF com a portador, amb una taxa de càrrega de fàrmacs del 18,7%. En presència d'H2O2, la velocitat d'alliberament del fàrmac va ser 5,6 vegades més ràpida que la de les molècules lliures. 4-L'àcid fenoxifenilborònic es va acoblar amb un anticòs anti HER2 (trastuzumab) mitjançant un enllaç escindible. A les cèl·lules de càncer de mama HER2+, l'eficiència d'alliberament de fàrmacs després de l'endocitosi va ser 7,4 vegades superior.
Avaluació de seguretat
Després d'una única injecció intravenosa d'àcid 4-fenoxifenilborònic (200 mg/kg) en ratolins, no es va observar cap mort ni pèrdua de pes, però els nivells de transaminasa hepàtica (ALT/AST) van augmentar breument (es van recuperar en 24 hores). En el model de gos Beagle, la MTD va ser de 100 mg/kg/dia i no es va observar cap toxicitat per als òrgans després de l'administració contínua durant 14 dies. Després de 3 mesos d'administració contínua per sonda (50 mg/kg/dia) a rates, els principals òrgans diana tòxics eren el fetge (edema hepatòcit) i els ronyons (vacuolització de cèl·lules epitelials tubulars renals), però reversible 2 setmanes després de la suspensió del fàrmac. La prova d'Ames i la prova del micronucli van ser negatives, la qual cosa no indica cap risc de mutagenicitat.
Risc de resistència als medicaments
Les cèl·lules tumorals poden evadir la divisió oxidativa de l'àcid 4-fenoxifenilborònic regulant l'expressió de la glutatió (GSH) sintasa (GCLC) o catalasa (CAT) i reduint els nivells intracel·lulars de H ₂ O ₂ (<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.
Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 μ M, i la IC ₅ de l'àcid 4-fenoxifenilborònic es pot reduir per sota de 0,5 μ M. Dissenyar derivats de grups d'àcid borònic (com l'àcid bis-4-fenoxifenilborònic) per reduir la dependència de la concentració de H ₂ O ₂ mitjançant l'oxidació sinèrgica.
Orientacions futures de recerca i valor de la medicina translacional
Aplicacions de la medicina de precisió
Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 μ M) i l'activitat de l'enzim boronat (com ara ALP), estableixen criteris d'estratificació del pacient i seleccionan els potencials beneficiaris.
Supervisió dinàmica: monitorització en temps real dels nivells de H ₂ O ₂ del tumor mitjançant agents de contrast de ressonància magnètica (MRI) (com l'àcid fenoxifenilborònic Gd-DOTA-4) per guiar l'administració personalitzada de fàrmacs.
Integració de la teràpia multimodal
Teràpia fotodinàmica (PDT): 4-L'àcid fenoxifenilborònic està lligat de manera covalent a un fotosensibilitzador (com Ce6) i sota irradiació de llum infraroja propera, el fotosensibilitzador genera oxigen singlet (¹ O ₂), que oxida encara més el grup d'àcid borònic, aconseguint un "control de la llum + control químic d'alliberament".
Sinèrgia d'immunoteràpia: els productes d'escissió oxidativa (com el 4-hidroxibifenil) poden augmentar l'expressió de PD-L1 a les cèl·lules tumorals i, quan es combinen amb inhibidors de PD-1, poden millorar la infiltració de cèl·lules T. En el model de càncer de còlon MC38, la taxa d'inhibició del creixement del tumor va augmentar del 45% al 82%.
Reptes i solucions de la industrialització
Optimització del procés de síntesi: La ruta de síntesi actual perÀcid 4-fenoxifenilborònicimplica múltiples reaccions orgàniques (com l'acoblament de Suzuki i la boro), amb un rendiment total de només el 35%. El desenvolupament de mètodes de síntesi asimètrica catalítica, com la boronització catalitzada per pal·ladi, pot augmentar els rendiments fins a més del 65% i reduir els costos en un 40%.
Estàndard de control de qualitat: establiu un mètode HPLC-MS per detectar nivells residuals (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.
Etiquetes populars: Àcid 4-fenoxifenilborònic cas 51067-38-0, proveïdors, fabricants, fàbrica, venda a l'engròs, compra, preu, a granel, a la venda