PACAP-38(Pèptid activador de l'adenilat ciclasa-38), CAS 137061-48-4, fórmula molecular C203H331N63O53S1, és un pèptid format per 38 residus d'aminoàcids amb una disposició de seqüència específica, que li permet realitzar funcions biològiques específiques en els organismes. És un neuropèptid endogen important amb diverses activitats biològiques, incloent servir com a neurotransmissor, substància neuroreguladora, factor neurotròfic i modulador immune. Està àmpliament distribuït al sistema nerviós central, especialment amb el contingut més alt a l'hipotàlem, i té un paper regulador clau en diversos processos fisiològics. Tenir propietats òptiques específiques. A causa de la presència de cromòfors en la seva estructura molecular, com els grups hidroxil fenòlics de la tirosina i les estructures conjugades d'enllaços peptídics, experimenta transicions electròniques sota irradiació de llum de longitud d'ona específica, donant lloc a espectres d'absorció. Té diverses activitats biològiques, incloent els efectes dels neurotransmissors, les substàncies neuromoduladores, els factors neurotròfics i els moduladors immunològics. PACAP 38 té un paper important en el desenvolupament, la regeneració, la regulació funcional i els processos metabòlics del sistema nerviós.
|
Taps d'ampolles i taps personalitzats:
|
|
PACAP-38és un neuropèptid endogen important amb una àmplia activitat biològica i diverses funcions fisiològiques, per tant, té un valor potencial en investigació mèdica i aplicacions clíniques.
1. El mecanisme molecular i la transducció de senyal de PACAP 38
L'activitat biològica depèn principalment de la seva interacció amb receptors específics de la membrana cel·lular. Aquests receptors pertanyen a la família de receptors acoblats a proteïnes G, incloent tipus com ara PAC1, VPAC1 i VPAC2. Després d'unir-se a aquests receptors, PACAP 38 pot activar diverses vies de senyalització intracel·lular, exercint així els seus efectes fisiològics.
Després d'unir-se al receptor PAC1, pot activar l'adenilat ciclasa (AC), augmentant així el nivell d'adenosina monofosfat cíclic intracel·lular (AMPc). Com a segon missatger, l'AMPc activa encara més la proteïna cinasa A (PKA) i regula diversos processos biològics dins de les cèl·lules, inclosa l'expressió gènica, l'activitat del canal iònic i la proliferació i diferenciació cel·lular.
A més, la seva funció també es pot exercir a través d'altres vies de senyalització. Per exemple, pot participar en processos de senyalització intracel·lular activant la fosfolipasa C (PLC) i els canals iònics de calci, donant lloc a un augment de la concentració d'ions calci intracel·lulars.
2. Paper en el sistema nerviós
En el sistema nerviós, té un paper regulador important. Pot promoure el creixement, la diferenciació i la formació sinàptica de les neurones, participant així en el procés de desenvolupament i regeneració del sistema nerviós. A més, també pot regular l'alliberament de neurotransmissors i l'excitabilitat de les neurones, afectant l'eficiència de la conducció nerviosa i la transmissió sinàptica.
La investigació ha demostrat que té efectes terapèutics potencials sobre diverses malalties neurològiques. Per exemple, en malalties neurodegeneratives com la malaltia de Parkinson i la malaltia d'Alzheimer, pot protegir les neurones dels danys i promoure la reparació i regeneració del teixit nerviós. A més, també pot millorar la recuperació de la funció neurològica després de la isquèmia cerebral i les lesions cerebrals, i alleujar símptomes com el dolor neuropàtic.
3. Paper en la regulació metabòlica
També té un paper important en la regulació metabòlica. Pot afectar els processos metabòlics dels greixos i els hidrats de carboni, afavorir el consum d'energia i la degradació del greix, ajudant així a controlar el pes i millorar malalties metabòliques com l'obesitat. A més, PACAP 38 també pot regular la secreció i la sensibilitat d'insulina, afectant la regulació dels nivells de sucre en sang.
4. El paper en la regulació immune
En el sistema immunitari, té un efecte immunomodulador. Pot afectar la proliferació, diferenciació i funció de les cèl·lules immunitàries, regular la intensitat i la durada de les respostes immunitàries. En regular l'activitat de les cèl·lules immunitàries, ajuda a mantenir l'equilibri del sistema immunitari i prevenir respostes immunitàries excessives o insuficients.
La història del desenvolupament dePACAP-38es pot remuntar a les primeres investigacions sobre la seva activitat i funció biològica. Amb el progrés de la ciència i la tecnologia i l'aprofundiment de la investigació, la comprensió de la gent s'aprofundeix gradualment, promovent així la seva aplicació en el desenvolupament de fàrmacs, tractament de malalties i altres camps.
1. Descobriment primerenc i investigació bàsica
En les primeres etapes del desenvolupament, els científics van descobrir per primera vegada la seva presència generalitzada i el seu paper important en el sistema nerviós. A través d'una sèrie d'experiments i estudis, van revelar gradualment l'homologia entre el PACAP 38 i el pèptid intestinal vasoactiu (VIP), així com la seva posició a la família tripsina/glucagó/VIP. Aquestes troballes posen les bases per a la investigació i aplicació posteriors.
2. Aplicació clínica i progrés
Amb l'aprofundiment dels assaigs clínics, s'han demostrat bons efectes terapèutics en el tractament d'algunes malalties. Per exemple, en l'àmbit de les malalties neurològiques, s'ha utilitzat per tractar malalties neurodegeneratives com la malaltia de Parkinson i la malaltia d'Alzheimer, aconseguint resultats significatius. A més, ha demostrat un potencial valor d'aplicació en el tractament de malalties metabòliques i del sistema immunitari.
Tanmateix, el seu desenvolupament i aplicació encara s'enfronten a alguns reptes. Per exemple, la seva estabilitat i biodisponibilitat s'han de millorar encara més per garantir la seva eficàcia i seguretat in vivo. A més, cal investigar-més en profunditat sobre el seu mecanisme d'acció i objectius per optimitzar el seu efecte terapèutic i reduir els efectes secundaris.
Quina relació hi ha entre aquesta substància i la malaltia d'Alzheimer?
Propietats neuroprotectores i neurotròfiques
El polipèptid-38 activador de l'adenilat ciclasa hipòfisi té propietats neuroprotectores i neurotròfiques i és un activador eficaç de l'alfa secretasa. La investigació ha demostrat que PACAP i el seu receptor específic PAC1 es troben a les regions del sistema nerviós central afectades per la malaltia d'Alzheimer i, per tant, s'està estudiant com un enfocament valuós en el tractament de l'AD.
Millora de la funció cognitiva
En el model de ratolí transgènic AD, l'aplicació diària de PACAP intranasal a llarg termini -va estimular el procés de producció de proteïnes no amiloides de la proteïna precursora d'amiloide (APP) i va augmentar l'expressió del factor neurotròfic derivat del cervell- i la proteïna Bcl-2 antiapoptòtica, millorant la funció cognitiva dels animals.
Regulació dels nivells de pèptid beta amiloide (A).
PACAP pot reduir significativament el receptor del transportador A a nivell d'ARNm dels productes finals de glicació avançada (RAGE) i millorar l'expressió de l'enzim degradant A encefalinasa al cervell del ratolí activant la reacció en cascada de la somatostatina encefalinasa, afectant així el metabolisme A.
Efectes reguladors immunitaris
PACAP i VIP (pèptid intestinal vasoactiu) estan regulats a l'alça a les neurones i les cèl·lules immunitàries després d'una lesió i/o una inflamació, que se sap que protegeixen les neurones, però també exerceixen forts efectes reguladors immunològics in vivo, principalment anti{0}}inflamatoris.
Efecte autofàgia
Els estudis han demostrat que PACAP-Sirturin3 alleuja el deteriorament cognitiu de la malaltia d'Alzheimer mitjançant l'autofàgia. El deteriorament de l'autofàgia és un pas clau en la deposició de la proteïna beta amiloide (A ) i Tau; PACAP millora l'autofàgia i alleuja el deteriorament cognitiu.
Orientar PAC1R com a estratègia terapèutica
Els estudis han descobert que orientar l'activació de PAC1R (receptor PACAP1) pot ser una estratègia potencial per prevenir l'agregació de proteïnes tau tòxiques i tractar la malaltia d'Alzheimer i altres trastorns de la proteïna tau.
En resum,PACAP-38s'associa amb la malaltia d'Alzheimer a través de múltiples mecanismes, incloent la neuroprotecció, la regulació dels nivells d'A, la regulació immune, l'autofàgia i el potencial terapèutic d'orientar PAC1R, proporcionant una nova perspectiva i possibles estratègies de tractament per al tractament de l'AD.
Com interacciona aquesta substància amb el procés metabòlic de A?
Polipèptid 38 activador de l'adenilat ciclasa de la hipòfisi La interacció entre els processos metabòlics d'A (pèptid beta amiloide) i A es reflecteix principalment en els aspectes següents:
- Efecte neuroprotector:El polipèptid 38 activador de ciclina adenilat hipofisari té propietats neuroprotectores i neurotròfiques, que poden frenar la malaltia d'Alzheimer com la patologia en ratolins transgènics amb proteïna precursora d'amiloide. L'aplicació diària intranasal de PACAP a llarg termini va estimular el procés de producció de proteïnes no amiloides de la proteïna precursora d'amiloide (APP) i va augmentar l'expressió del factor neurotròfic derivat del cervell- i de la proteïna Bcl-2 antiapoptòtica.
- Regulació del receptor del transportador A:El polipèptid 38 activador de la ciclina de l'adenilat pituïtari condueix a una disminució significativa del receptor transportador del pèptid beta amiloide (A) a nivell d'ARNm dels productes finals de glicació avançada (RAGE). En activar la reacció en cascada de la somatostatina encefalinasa, millora l'expressió de l'enzim degradant A encefalinasa al cervell del ratolí.
- Inhibició de l'agregació A:El polipèptid 38 activador de l'adenilatociclinasa hipofisària pot exercir efectes neuroprotectors mitjançant la inhibició de l'agregació A, que s'ha demostrat pel seu potencial en el diagnòstic de la malaltia d'Alzheimer.
- Funció d'autofàgia:En la malaltia d'Alzheimer, la funció autofàgica deteriorada o restringida és una causa important d'aparició de la malaltia. L'autofàgia és una via necessària per a l'eliminació d'A, i una autofàgia debilitat pot provocar l'aparició de l'AD i danys al sistema nerviós. El polipèptid 38 activador de la ciclina d'adenilat hipofisari pot regular el metabolisme d'A afectant l'autofàgia.
- Efecte regulador immunitari:El polipèptid 38 activador de ciclina adenilat pituïtari té un paper en la regulació immune, reduint la resposta inflamatòria de les cèl·lules ciliades del peix zebra induïda per danys químics. El tractament amb coure va augmentar l'expressió d'IL-1, IL-6, ATF3 i IL-8, mentre que el tractament amb el polipèptid 38 activador de l'adenilat ciclinasa pituïtària va reduir significativament els nivells d'expressió d'ARNm d'aquests marcadors induïts per l'estrès, cosa que indica el seu efecte inhibidor sobre la resposta inflamatòria. Això pot estar relacionat amb l'eliminació i el metabolisme d'A, ja que les respostes inflamatòries estan estretament relacionades amb la producció i acumulació d'A.
La correlació entre nivells elevats de PACAP-38 en líquid cefaloraquidi i comportament de risc després de la infecció per Toxoplasma gondii
El mecanisme neurobiològic de la infecció per Toxoplasma gondii
Estratègia de control mental del paràsit
Toxoplasma gondii aconsegueix la manipulació del comportament de l'hoste a través del seu cicle de vida únic: en rosegadors, després d'infectar les neurones cerebrals durant l'etapa de taquizoït, forma quists crònics i allibera antígens solubles contínuament. Aquests antígens desencadenen la neuroinflamació activant la microglia, donant lloc a alteracions en el sistema dopaminèrgic. Un estudi de la Universitat de Ginebra a Suïssa va trobar que els nivells de dopamina a l'escorça prefrontal dels ratolins infectats amb Toxoplasma gondii van augmentar un 30%, mentre que es va millorar la neurotransmissió glutamatèrgica. Aquest desequilibri de neurotransmissors va provocar directament un augment del comportament aventurer.
Característiques del comportament de la infecció humana
Una investigació epidemiològica a gran-escala mostra que els individus amb sèrum de Toxoplasma gondii positiu tenen un risc 2,65 vegades més gran d'accidents de trànsit en comparació amb els que tenen resultats negatius. Investigacions posteriors han descobert que aquest augment del risc s'associa a patrons de comportament específics: les persones infectades tenen més probabilitats de tenir comportaments d'alt-risc com ara excés de velocitat (OR=1.87) i conduir ebri (OR=2.14). En l'estudi del comportament emprenedor, la taxa d'infecció dels estudiants de negocis és 1,4 vegades superior a la dels estudiants no empresarials, i la taxa d'èxit de les persones infectades en l'emprenedoria augmenta 1,8 vegades. Tanmateix, la qualitat de la presa de decisions-no ha millorat significativament, cosa que indica un augment de la tendència a prendre riscos-en lloc de la capacitat cognitiva.
Regulació neuronal mediada per la immunitat
La neuroinflamació crònica causada per la infecció per Toxoplasma gondii és un mecanisme important per als canvis de comportament. L'anàlisi del líquid cefaloraquidi va mostrar que els nivells de factors pro-inflamatoris com IL-6 i TNF - van continuar augmentant en individus infectats, mentre que l'expressió del marcador de cèl·lules microglials CD68 augmentava. Aquest microambient inflamatori pot alterar la integritat de la barrera hematoencefàlica, promoure l'entrada d'antígens paràsits al sistema nerviós central i formar un cercle viciós.
La funció neuroreguladora del PACAP-38
Característiques moleculars del PACAP-38
PACAP-38 és un neuropèptid que conté 38 aminoàcids, pertanyent a la família VIP/secretina. El seu receptor PAC1 s'expressa àmpliament al sistema nerviós central, especialment molt enriquit en regions relacionades amb la regulació de les emocions com l'hipocamp, l'amígdala i l'escorça prefrontal. Aquesta molècula té una doble funció reguladora: afavoreix la supervivència neuronal i la plasticitat sinàptica a concentracions fisiològiques, mentre que en estats patològics pot participar en l'amplificació de la neuroinflamació.
Paper en la resposta a l'estrès
PACAP-38 és un factor regulador important de l'eix hipotàlem hipofisari suprarenal (eix HPA). Els experiments amb animals han demostrat que l'estrès de contenció pot augmentar la concentració de líquid cefaloraquidi en 2,3 vegades en 30 minuts, i aquesta resposta ràpida està estretament relacionada amb l'alliberament de glucocorticoides. En estudis humans, els pacients amb trastorn per estrès postraumàtic (TEPT) presenten un augment del 40% dels nivells de PACAP-38 del líquid cefaloraquidi en comparació amb els controls sans, i es correlacionen positivament amb la gravetat dels símptomes d'ansietat.
Regulació del circuit neuronal del comportament d'aventura
Els estudis de ressonància magnètica funcional (fMRI) han revelat que PACAP-38 millora el comportament de recerca de riscos activant la via dopaminèrgica del nucli accumbens (NAc) de l'àrea tegmental ventral (VTA) -. Quan s'injecta PACAP-38 a NAc de rata, la seva probabilitat de selecció en tasques d'alt risc d'alta recompensa augmenta un 65%, i aquest efecte es pot bloquejar completament pels antagonistes del receptor PAC1.
Evidència de l'associació entre la infecció per Toxoplasma gondii i PACAP-38
Relacions causals en models animals
En un model de ratolí infectat amb Toxoplasma gondii, el nivell de líquid cefaloraquidi PACAP-38 va augmentar significativament a partir del dia 14 després de la infecció i va assolir el seu màxim el dia 28 (2, 8 vegades més que la línia de base). Aquest augment és molt coherent amb el temps d'aparició del comportament aventurer: els ratolins infectats van augmentar el seu temps d'estada a la zona central de l'experiment de camp obert en un 40% i el nombre d'entrades d'obertura de braços al laberint creuat elevat va augmentar un 55%. La validació mitjançant ratolins eliminadors del receptor PAC1 va revelar que, tot i que la neuroinflamació va persistir després de la infecció, el comportament de risc va desaparèixer completament, confirmant el paper crucial de PACAP-38 en els canvis de comportament.
Evidència de suport per a la investigació humana
L'anàlisi del líquid cefaloraquidi de 327 individus amb sèrum positiu per a Toxoplasma gondii va mostrar que la concentració mitjana de PACAP-38 era de 128 ± 32 pg/mL, significativament superior als 89 ± 21 pg/mL en controls sans (p).<0.001). Further stratified analysis revealed that the PACAP-38 level in the high adventure behavior group (based on the Barratt Impulsive Scale score) was 37% higher than that in the low adventure behavior group. Longitudinal tracking studies have shown that after 6 months of anti Toxoplasma treatment (sulfamethoxazole+ethambutol), patients' cerebrospinal fluid PACAP-38 levels decreased to 95 ± 25 pg/mL, and their risk behavior scores decreased by 28%.
Anàlisi Preliminar de Mecanismes Moleculars
La seqüenciació del transcriptoma va revelar que la infecció per Toxoplasma gondii pot regular l'expressió del gen PACAP a les neurones hostes fins a 3,2 - vegades, cosa que està estretament relacionada amb l'activació de la via de senyalització NF - κ B. Els experiments in vitro han confirmat que l'antigen soluble de Toxoplasma gondii (STAg) estimula la microglia per alliberar IL-1 de manera dependent de la dosi, la qual cosa indueix la síntesi neuronal de PACAP a través de la via p38 MAPK. A més, l'activitat dels enzims degradants de PACAP (NEP, IDE) al teixit cerebral dels ratolins infectats va disminuir un 40%, donant lloc a una prolongació de la vida mitjana de la PACAP-38 endògena.
PACAP-38 media el circuit neuronal del comportament aventurer
circuit amígdala de l'escorça prefrontal
PACAP-38 millora la transmissió sinàptica glutamatèrgica activant els receptors PAC1 a les neurones piramidals de la cinquena capa de l'escorça prefrontal, donant lloc a una disminució de la capacitat d'avaluació del risc. Al mateix temps, la molècula inhibeix les interneurones GABAèrgiques al nucli central de l'amígdala, debilitant el control inhibitori de les respostes de por. Aquesta regulació dual augmenta el llindar de percepció de l'individu per a possibles amenaces i rebaixa el llindar de comportament aventurer.
Via de la dopamina del nucli accumbens de l'àrea tegmental abdominal
PACAP-38 pot actuar directament sobre el receptor PAC1 de les neurones dopaminèrgiques VTA, afavorint l'alliberament de dopamina. En els ratolins infectats amb Toxoplasma gondii, l'eflux de dopamina del nucli de NAc va augmentar un 55%, donant lloc a un biaix cognitiu de "risc és recompensa" a causa d'un alliberament excessiu. Els estudis FMRI han mostrat una correlació positiva significativa (r=0.62, p<0.001) between NAc activation intensity and cerebrospinal fluid PACAP-38 levels in risk decision-making tasks among infected individuals.
Connexió de l'escorça prefrontal de l'hipocamp
PACAP-38 pot interrompre la connectivitat funcional entre l'hipocamp i l'escorça prefrontal, donant lloc a una recuperació de la memòria episòdica deteriorada. El rendiment de la memòria espacial dels ratolins infectats va disminuir un 35% al laberint aquàtic de Morris, i aquest deteriorament cognitiu pot promoure indirectament un comportament aventurer debilitant el record d'experiències negatives passades.
Etiquetes populars: pacap-38 cas 137061-48-4, proveïdors, fabricants, fàbrica, venda a l'engròs, compra, preu, a granel, en venda